Berücksichtigt wurden die Ergebnisse der veterinärtoxikologischen Studie “OECD TG 422 Combined Repeat-dose toxicity study with the reproduction/developmental toxicity screening test”. Diese Studie wurde als einzige geeignete Studie hierfür betrachtet.

• Basierend auf einem LOEL von 10 mg/kg/d und unter Anwendung des in ICH Q3C(R6) beschriebenen Verfahrens zur Ableitung einer PDE, wurde zunächst ein PDE-Wert von 0,5 mg/Tag bestimmt. 

Daraus resultieren – zusammengefasst – diese Antworten der Sicherheitsgruppe an die CMDh: 

1. Die üblicherweise in Arzneimitteln als Hilfsstoff verwendeten Chlorobutanolwerte können für die lebenslange Anwendung als unbedenklich angesehen werden, wenn sie beim oder unter demabgeleitetenn PDE-Wert von 0,5 mg/Tag liegen. Bei kurzfristiger Anwendung können höhere Expositionen von Chlorobutanol von Fall zu Fall akzeptabel sein. In solchen Fällen sollte die Nutzen-/Risiko-Abwägung mit größter Sorgfalt erfolgen.

2. Die Mehrheit an publizierten toxikologischen Studien wurde als nicht geeignet erachtet, um generell einen PDE-Wert für Chlorbutanol abzuleiten, da diese Studien in Bezug auf Studiendesign und Behandlungsdauer stark eingeschränkt waren. Lediglich eine GLP-konforme OECD TG 422 Studie mit Chlorbutanol konnte identifiziert werden, die beim MITI in Japan eingereicht wurde. Diese Studie wurde als ausreichend angesehen, um eine PDE für Chlorbutanol abzuleiten. Das Ergebnis aus dieser Studie lautet: 
   Zusammenfassend wurde aus dieser Studie eine PDE von 0,5 mg/d für Chlorbutanol für die lebenslange Behandlung abgeleitet, die eine Sicherheitsspanne vom 4-fachen der niedrigsten Dosis bietet, bei der nach Infusionsgabe kardiale Effekte bei Patienten beobachtet wurde.

Quelle:

EMA: SWP response to CMDh questions on chlorobutanol