Nicht-sterile Arzneimittel: Mikrobielle Risiken

Ein Bericht von der 2021 PDA/FDA Joint Regulatory Conference

7 Min. Lesezeit | von Dr. Sabine Paris
Erschienen im LOGFILE Leitartikel 43/2021

Die 30. gemeinsame Konferenz von PDA und FDA fand vom 27. bis 29. September als virtuelle Veranstaltung statt.

Themenschwerpunkt der Konferenz war die Rolle effektiver Qualitätssysteme, die durch ein wachsames Management von Herstellungs- und Qualitätsrisiken einen kontinuierlichen Kontrollzustand während des gesamten Produktlebenszyklus gewährleisten.

Die Session Nicht-sterile Arzneimittel: Mikrobielle Risiken drehte sich um die von Burkholderia cepacia complex (BCC) ausgehenden Risiken und die entscheidende Rolle der Ausrüstung bei einer Kontamination.

"Nicht sterile, wässrige Arzneimittel sind die technisch anspruchsvollsten Arzneimittel für die Mikrobiologen!" Diese Schlussfolgerung zog Erika Pfeiler, CDER, in ihrem Vortrag The Complex: Science, Policy, and Case Studies of The Burkholderia Cepacia Complex in Aqueous Non-Sterile Drugs.

Das Vorhandensein von Wasser ist ein besserer Prädiktor für Mikroorganismen als die Darreichungsform, da Wasser für die mikrobielle Vermehrung notwendig ist und zudem eine eigene biologische Belastung hat. Herstellungskontrollen für wässrige, nicht sterile Produkte sind z. B.:

• Umgebungsmonitoring – Wassermonitoring
• Reinigung und Reinigungsvalidierung – Wassersystem
• Kontrollen der eingehenden Komponenten
• Zusätzlicher Schritt: Reduzierung der Keimbelastung

Burkholderia cepacia complex (BCC) ist eine problematische Bakterienart. "Es ist ein ‘perfekter Sturm’ für die Herstellung", sagte Erika Pfeiler. BCC bildet Biofilme, kann sich von fast allem ernähren und ist gegen viele Konservierungsstoffe resistent. Produkttests auf BCC wurden vor 2015 nur sehr selten durchgeführt. Zwischen 2008 und 2018 gab es in den USA 116 Rückrufe von nicht sterilen Arzneimitteln. 42 dieser Rückrufe waren auf eine Kontamination mit BCC zurückzuführen.

Beobachtungen, die auch in Fallstudien gemacht wurden:

• Eine BCC-Kontamination kann über mehrere Wege erfolgen.
• BCC ist in der Lage, sich in Gegenwart von Konservierungsmitteln zu vermehren.
• Wassersysteme sind häufig die Ursache.

Die Reaktionen der Behörde:

• Die FDA fragt die Antragsteller für neue Arzneimittel routinemäßig nach einer BCC-Risikobewertung und/oder -Spezifikation.
• USP Monographie <60> Microbiological Examination of Non-Sterile Products Tests for Burkholderia Cepacia Complex & FDA’s Position on BCC – in Kraft seit 2019
• FDA-Leitfaden: Microbiological Quality Considerations in Non-sterile Drug Manufacturing: Guidance for Industry – Veröffentlichung in Kürze

Andrew Dick von KDC/One beschrieb eindrucksvoll die Rolle von Geräten und Anlagen bei der Kontamination anhand von zahlreichen praktischen Beispielen. "Geräte und Anlagen sind in der Regel die Hauptquelle für Kontaminationen", betonte er und erklärte auch warum.

"Aus den Augen, aus dem Sinn", daher ist ein hygienisches Design von größter Bedeutung. Die Geräte sollten unter anderem vor Ort leicht zu reinigen und für Inspektion und Wartung zugänglich sein.

Beim Einsatz von Sprühkugeln als CIP-Technologie ist es entscheidend, dass nur ein Teil des Tanks mit Reinigungslösung gefüllt ist. Andernfalls hat man ausschließlich nicht-turbulentes, stehendes Wasser im Tank, das nicht effektiv reinigt.

"Nichts ist für immer hygienisch!" – Daher sind ständige Inspektion, Wartung und Überwachung erforderlich. Eine ständige Überwachung ist notwendig, um mikrobiologische Risiken zu verringern (z. B. Reinigung und Desinfektion, Wartung, Entleerung von Geräten).

"Wenn Nahrung, Wasser und Zeit vorhanden sind, vermehren sich die Mikroorganismen. Wenn die Wachsamkeit nachlässt, werden die Mikroorganismen die Bedingungen ausnutzen".

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