Reinigungsvalidierung: Wenn PDE-Gutachten und Worst Case nicht zusammenpassen

Gekürzter Auszug aus dem GMP-BERATER, Kapitel 21.E.2.5,Häufige Mängel bei GMP-Inspektionen: Unzureichende Reinigungsvalidierung

4 Min. Lesezeit | von Lea Joos, ehemalige GMP-Inspektorin bei der Regierung von Oberbayern
Erschienen im LOGFILE 20/2026

Belastbare PDE-Gutachten sind die Grundlage einer risikobasierten Reinigungsvalidierung. Der Beitrag zeigt, welche Mängel diesbezüglich bei GMP-Inspektionen häufig auftreten und wie Sie diese vermeiden können.

Der Mangelpunkt

Bei der Reinigungsvalidierung wurden zur Umsetzung der EMA-Guideline die PDE-Werte der Wirkstoffe ermittelt. Dabei wurde bei einem Kombinationsarzneimittel nur der höher dosierte Wirkstoff betrachtet, da in der Risikobewertung davon ausgegangen wurde, dass der niedriger dosierte Wirkstoff bei Abreinigung des höher dosierten Wirkstoffs auf ein akzeptables Maß nicht mehr nachweisbar ist. In diese informelle Risikobetrachtung war weder der PDE noch die Reinigbarkeit oder Löslichkeit des niedriger dosierten Wirkstoffs eingeflossen. Die bisherige Worst-Case-Substanz wurde ohne weitere Rationale beibehalten. 

Außerdem waren aus den PDE-Gutachten folgende Punkte nicht nachvollziehbar:

• Umfang bzw. Vollständigkeit der Literaturrecherche mit Angabe der verwendeten Daten
• Auswahlkriterien des für die Berechnung verwendeten LOEL 

(Ref.: EU-GMP-Leitfaden Teil I Nr. 5.21 und Annex 15 Nr. 10.6) 

Das war das Problem 

Der Mangel gestaltete sich zweiteilig: 

Erstens: Unzureichende Einbindung der PDE-Werte in das Worst-Case-Konzept der Reinigungsvalidierung 

Der PDE war im vorliegenden Fall nicht für alle Wirkstoffe berechnet worden, weil die Firma davon ausging, dass nach der Abreinigung von Wirkstoff A bis zu dessen Grenzwert von Wirkstoff B „nichts mehr vorhanden“ ist, so dass eine PDE-Berechnung für Wirkstoff B von der Firma als nicht notwendig erachtet wurde. 

Die Annahme, ein Wirkstoff sei „nicht mehr vorhanden“ ist grundsätzlich schwierig: wie viele Nachkommastellen in welcher Einheit bedeuten, dass „nichts“ mehr vorhanden ist?

Darauf würden Sie hoffentlich antworten: das hängt davon ab. Und zwar von der Potenz/Toxizität des Wirkstoffs B, also vom PDE-Wert. Und damit sind wir beim eigentlichen Problem: die Bewertung, ob ein „noch so niedriger“ Wert nach der Reinigung niedrig genug ist, kann nur mittels des PDE erfolgen – und der fehlte in diesem Fall. 

Außerdem war von der Firma auch nicht weiter hinterfragt worden, ob denn Wirkstoff B tatsächlich „gleich gut“ abgereinigt wird und damit dieser Analogieschluss überhaupt möglich ist. So könnte Wirkstoff A z. B. sehr gut wasserlöslich sein, Wirkstoff B hingegen sehr schlecht – damit würden die beiden Substanzen bei der Reinigung ein unterschiedliches Verhalten aufweisen.

Unabhängig von den verschiedenen weiteren PDE-Werten für die Wirkstoffe C und D war der bislang als Worst-Case-Wirkstoff definierte Wirkstoff A weiterhin als Worst-Case-Wirkstoff definiert. Eine Bewertung der weiteren Gültigkeit der Einstufung als Worst-Case-Wirkstoff auf Basis der berechneten PDE-Werte für die Wirkstoffe A, C und D fehlte. 

Zweitens: Mängel im PDE-Gutachten 

Aus dem PDE-Gutachten selbst war nicht erkennbar, welche Datenbanken konkret zur Literaturrecherche verwendet worden waren. Es konnte daher nicht beurteilt werden, ob die Literaturrecherche vollständig im Sinne der EMA-Guideline erfolgte.

Das PDE-Gutachten ermittelte den PDE-Wert für Wirkstoff A aus dem LOEL (Lowest Observed Effect Level). Die EMA-Guideline fordert jedoch zunächst die Ermittlung des NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). Wird nicht der NOAEL verwendet oder existieren mehrere NOAELs, muss begründet werden, warum welcher Wert für die weitere Berechnung herangezogen wird. Diese Begründung fehlte. 

Das ist der häufigste Fallstrick 

Die bestehenden Konzepte zur Reinigungsvalidierung sahen meist Worst-Case-Ansätze mit einer Validierung nur weniger Wirkstoffe stellvertretend für alle Wirkstoffe vor. Zum Zeitpunkt der Einführung der EMA-Guideline war der „Worst-Case-Wirkstoff“ bei den Firmen schon etabliert – wenn auch basierend auf einem anderen Ansatz.

Das Resultat war, dass die Berechnung der PDE-Werte für die Wirkstoffe häufig ohne ein konkretes Konzept zur Einbindung der PDE-Werte in das bestehende Konzept zur Reinigungsvalidierung erfolgte. Der Worst-Case-Wirkstoff wurde nicht hinterfragt.

Die wenigsten Firmen haben eigene Toxikologen zur Verfügung, die ein PDE-Gutachten erstellen oder die Qualität eines PDE-Gutachtens prüfen können. Nicht toxikologisch ausgebildete Mitarbeiter fühlen sich einer Prüfung eines PDE-Gutachtens meist nicht gewachsen.

Das PDE-Gutachten wird also vom erstellenden, externen Toxikologen übermittelt und „abgelegt“. Dabei wird die eigene Verantwortung als Auftraggeber übersehen und die Be- und Auswertungen des externen Toxikologen unkritisch und ungeprüft übernommen.

So vermeiden Sie diesen Fehler 

Für die Einbindung der PDE-Werte in die Reinigungsvalidierung sollte ein konkretes Konzept existieren, das folgende Fragen beantworten können sollte:

• Für welche Stoffe müssen PDE-Gutachten erstellt werden? Und für welche vielleicht nicht? Welche Kriterien werden dafür angelegt?
• Können verschiedene Wirkstoffe für das PDE-Gutachten in einer Gruppe zusammengefasst werden? Was wäre hierfür erforderlich?
• Wie fließt der PDE-Wert in die Herleitung des Worst-Case-(Wirk-)Stoffs ein? Welche Kriterien fließen neben dem PDE mit ein? In welcher Gewichtung? Gibt es Kriterien, die „immer“ zu einer Betrachtung im Rahmen der Validierung führen müssen?
• Können PDEs aus toxikologischen Betrachtungen in einem Nicht-Arzneimittel-Zusammenhang übertragen werden auf Arzneimittel? Welche (Mindest-)Kriterien müssen erfüllt sein? 

Als Auswahlkriterien zur Ermittlung des Worst-Case-Produkts werden beispielsweise Wirkstoffgehalt, Löslichkeit und therapeutische Dosis herangezogen. Weitere Kriterien, die bislang ebenfalls Verwendung fanden, sind beispielsweise Reinigbarkeit und Toxizität. Gerade der Punkt „Toxizität“ kann nun sehr gut mit dem Ergebnis des PDE-Gutachtens untermauert werden und sollte entsprechend in die Auswahl des Worst-Case-Produktes einfließen. Dabei muss die Gewichtung der verschiedenen Auswahlkriterien risikobasiert erfolgen. 

Für eine solche Bewertung ist eine Gruppierung der PDE-Werte notwendig, z. B. PDE 1–50 μg/Tag zu „Toxizität hoch“ (Gruppe 3). Solche Gruppierungen können im Einzelfall die Kritikalität eines Wirkstoffes nicht ausreichend wiedergeben. In solchen Fällen muss der Wirkstoff aufgrund eines Einzelkriteriums, z. B. des PDE-Werts oder der Löslichkeit allein als Worst-Case-Wirkstoff betrachtet werden.

Für einzelne Wirkstoffe keinen PDE-Wert berechnen zu lassen, ist sehr schwer begründbar. Denn in diese Begründung muss neben anderen Kriterien wie Wirkstoffgehalt und Reinigbarkeit eben auch die Toxizität einfließen. Und wie untermauern Sie die – wenn nicht über den PDE-Wert?

Egal was Sie tun – fragen Sie sich vorher: Habe ich dafür wirklich eine Begründung, die auf wissenschaftlichen Daten basiert? 

Die Firma sollte eigene Anforderungen an externe toxikologische Gutachten formulieren, die von „Nicht-Toxikologen“ überprüft werden können. Dabei geht es im Prinzip um eine „logische“ Nachvollziehbarkeit der Angaben des Toxikologen insbesondere zu folgenden Bereichen:

• Art und Umfang der Literaturrecherche mit Angabe der Datenbanken
• Kriterien zur Ableitung des relevantesten NOAEL oder Begründung der Verwendung eines LOAEL
• Kriterien zur Ableitung der Korrekturfaktoren für die PDE-Berechnung 

Dann können auch nicht-toxikologische Mitarbeiter die Einhaltung dieser Kriterien prüfen und grobe Fehler z. B. hinsichtlich der Literaturrecherche oder der nachvollziehbaren Dokumentation ausschließen.

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