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GMP LOGFILE: Leitartikel

23.01.2018

LOGFILE Nr. 03/2018 – Welche Neuerungen bringt der Entwurf zum Anhang 1?

Welche Neuerungen bringt der Entwurf zum Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens? – Teil 1

Ein Kommentar von Ruven Brandes und Fritz Röder

5 min. Lesezeit

 

Die Europäische Kommission hat am 20. Dezember 2017 den langerwarteten Entwurf zum Annex 1 des EU GMP-Leitfadens „Manufacture of Sterile Medicinal Products“ (Herstellung steriler Arzneimittel) veröffentlicht. Bis zum 20. März 2018 ist Zeit für eine öffentliche Kommentierung.

Welche Neuerungen bringt der Entwurf? Unsere Autoren Ruven Brandes und Fritz Röder haben eine genaue Analyse vorgenommen. Sie erfahren, welche neuen Themen und Anforderungen der Annex für Sie bereit hält, aber auch welche Probleme bestehen bleiben, oder gar neu sind.

Fast drei Jahre nach der Ankündigung der Revision des Annex 1 wurde nun ein Entwurf veröffentlicht. Der Anhang ist seit langem die „GMP-Bibel“ für Hersteller von sterilen Arzneimitteln, aber nach fast 10 Jahren seit der letzten Überarbeitung ist eine Aktualisierung mehr als überfällig.

Im Januar 2015 veröffentlichte die EMA ein Konzeptpapier, in dem beispielhaft einige Gründe für die Überarbeitung angegeben wurden:

  • Die weltweite Akzeptanz und Implementierung von ICH Q9 (Qualitätsrisikomanagement) und ICH Q10 (Pharmazeutisches Qualitätssystem), die in der letzten Überarbeitung von 2007 nicht berücksichtigt wurden.
  • Fortschritte in der sterilen Fertigungstechnologie, die in der letzten Revision nicht angemessen berücksichtigt wurden.
  • Mehrdeutigkeiten und Widersprüche wurden in der Überarbeitung von 2008 nicht korrigiert oder aufgeklärt.
  • Anerkennung, dass der Anhang 1 über die sterile Herstellung hinaus verwendet wird und dass der Umfang und/oder Titel geändert werden muss, um dieser Anwendung Rechnung zu tragen.
  • Anlagen und Verfahren zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln, die neue GMP-Leitlinien erfordern. Hier ist z. B. die Revision der Ph. Eur. Monographie zur Herstellung von Wasser für Injektionszwecke zu nennen.

Die Abbildung 1 verdeutlicht die o. g. Gründe, warum der Annex 1 des EU-GMP-Leitfaden dringend überarbeitet werden musste. Zusätzlich müssen die zahlreichen Änderungen in den letzten Jahren in europäischen und amerikanischen Richtlinien mit dem neuen Annex 1 harmonisiert werden.

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Abbildung 1: Richtlinieneinflüsse auf die Revision des Annex 1

Bei dem neuen Entwurf des Annex handelt es sich nicht um die erste Überarbeitung. Bereits für 2015 war seinerzeit in dem Konzeptpapier ein neuer Entwurf angekündigt worden. Der Zeitplan verzögerte sich jedoch, und der Entwurf war zunächst wieder zurückgestellt worden, da die Änderungen so umfangreich waren, dass detailliert und lange über einzelne Punkte diskutiert wurde. Insgesamt war also über eine lange Zeit nicht sehr viel passiert.

Neuer Anhang 1 (PIC/S und EU): Keine Überarbeitung – eine Neufassung!

Der Berichterstatter der Unterarbeitsgruppe der GMDP Inspectors Working Group der EMA für den Annex 1, Andrew Hopkins, hat in den letzten 18 Monaten mehrfach in verschiedenen Präsentationen angedeutet, was auf die Hersteller zukommt. Diese Revision des Annex 1 soll keine punktuelle Überarbeitung werden – es wird eine der umfangreichsten Überarbeitungen seit der Implementierung des Annex 1 in den 1970er Jahren. Es stimmt!

  • Insgesamt 269 Artikel (gegenüber 127 in der Version von 2007) wurden er- bzw. überarbeitet, ohne Berücksichtigung der vielen kleinen Aufzählungen innerhalb einzelner Artikel.
  • Weit über 100 neue Artikel wurden erstellt.
  • 14 Artikel wurden aus der vorhergehenden Version nicht übernommen.
  • 70 Artikel wurden so aktualisiert, dass bei einigen Herstellern diese Aktualisierung eine große Auswirkung auf den GMP-Betrieb haben dürfte.
  • Nur ca. 40 Artikel der ursprünglichen 127 Artikel sind praktisch unverändert geblieben.

Neuer Fokus - Quality Risk Management (QRM)

QRM wurde als wesentlicher Treiber für den Wandel genannt und wie nie zuvor in einem GMP-Dokument eingebettet. Es wird 92 Mal das Wort "Risiko" verwendet, gegenüber von 20 Mal in der vorherigen Version. Es folgen 15 separate Bezugnahmen auf „QRM“ und „Risikomanagement“.

Um den Fokus auf das „Quality Risk Management“ zu legen, wurde das Pharmazeutische Qualitätssystem (PQS) eingeführt. Das neue System soll sich im Wesentlichen auf folgende Punkte konzentrieren:

  • Integration eines Risikomanagementsystems in den Produktlebenszyklus
  • Fokussierung auf das Prozess-Know-How von Experten
  • Obligate Ursachenanalyse bei Fehlern
  • Getrennte Prozesswege (Herstellung und Fertigarzneimittel) bezogen auf Behälter, etc.
  • Ausreichender Informationsaustausch zwischen allen Beteiligten, die am Freigabeprozedere beteiligt sind
  • OOS-Untersuchungen sollen sich nicht nur auf eine betroffene Charge beziehen, sondern auch auf andere Chargen erweitert werden.

Ein paar potenzielle „Changes“ sind herausgekommen …

In dem Konzeptpapier wurde festgestellt, dass es für die Industrie/Hersteller keine nachteiligen Auswirkungen in Bezug auf Ressourcen oder Kosten geben würde. Das bezweifeln die Autoren. Die Umsetzung dieses Annex 1 wird zu höheren Kosten führen, auch wenn es nur wenige Veränderungen gibt, welche nicht schon zu den aktuellen Best Practices gehören.

Änderungen die voraussichtlich zu Diskussion führen werden, sind nach Meinung der Autoren folgende:

  • Die klare Erwartung für eine formale, ganzheitliche Kontaminationskontrollstrategie. Es wird erwartet, dass ein formelles Dokument oder Dossier vorliegt, das die standortweite Strategie zur Minimierung der Kontaminationskontrolle in Bezug auf die sterile Herstellung widerspiegelt.
  • Potenziell zusätzliche Anforderungen für die Reinraumklassifizierung - über ISO-Anforderungen hinaus - in kritischen Bereichen.
  • Die potenzielle Absicht, HEPA/ULPA-Filter in allen klassifizierten Bereichen (einschließlich Grad D) einzusetzen. Diese Formulierung ist nicht eindeutig und wird in der Konsultationsphase zweifellos diskutiert werden.
  • Eine autorisierte Belegungsliste für Material in Schleusen. Es stellt sich die Frage, wie soll das aussehen und wie viele Listen soll es geben – validiert?
  • Es wird auf technische Beobachtungen in kritischen Räumen hingewiesen – neben Fenstern zu kritischen Bereichen, können/sollen auch Kameras eingesetzt werden – Datenschutz?
  • Es wird eine Raumreinigungs-Validierung gefordert, was positiv zu bewerten ist!
  • Signifikante Änderungen der Erwartung an die verschiedenen Arten der Sterilisation. Es wird z. B. die Kontrolle der biologischen Indikatoren (BIs) vor dem Einsatz gefordert. Detaillierte Angaben zu Ausrüstungen und Aufzeichnungen bei Sterilisationen bzw. Autoklaven ebenfalls neu mit aufgenommen. Umgesetzt werden diese Forderungen schon länger – gefordert durch die EN 285.
  • Signifikante Änderungen der Erwartungen für die visuelle Inspektion - es müssen Fehler aufgezeichnet werden und in einer Fehlerliste über den Lebenszyklus aufgeführt werden.
  • Der auf das Endprodukt angewandte Sterilitätstest sollte als letzter Test in einer Reihe von Kontrollmaßnahmen angesehen werden, mit denen die Sterilität gewährleistet wird. Wie sieht die Zusammenfassung der Kontrollstrategie aus, um eine Gesamtheit der Bewertung nachvollziehen zu können?

Es gibt aber auch viele kleine neue Details …

Der Entwurf des Annex 1 enthält gegenüber der Version von 2007 wesentliche zusätzliche Details zu praktisch jedem Thema. Deshalb sind es mehr als doppelt so viele Artikel geworden. Zusätzlich zu den oben genannten potenziellen „Changes“ kann sich die Compliance-Abteilung auf neue Details zu folgenden Themen einstellen:

  • Fehlende Stopper oder Stopperhöhe - Ermittlung mittels Ingress-Studien
  • Reinraum-Kleidung Typ und Management (obligatorisches Brillentragen in A/B und ja: Einweg-Socken!)
  • Sterilisation mit feuchter Hitze
  • Trending der Ergebnisse zur Umweltüberwachung
  • Personalüberwachung/Qualifizierung – Ankleiden: Überwachung durch Qualitätseinheit – Hinweis zur Quality Oversight
  • Isolatoren
  • Blow-Fill-Seal-Technologie (BFS-Technologie), sowohl rotierend als auch shuttle
  • Strömungsvisualisierung - bei gleichzeitiger Validierung über die gesamte A-Fläche
  • Aseptische Prozesssimulation (Media Fill)
  • Lyophilisierung
  • Sterilitätstest

Es gibt auch einige neue Themen …

Bei über 100 neuen Artikel gibt es natürlich auch neue Themen. Die wichtigsten sind:

  • Einwegtechnologien
  • Aseptische Bedienerqualifikation
  • Anwendung des Qualitätsrisikomanagements
  • Reinigungsvalidierung für Reinraumflächen
  • Prozesswassersysteme - Biofilmstrategie
  • Reinstdampf
  • Utilities
  • Kühlsysteme
  • Komprimierte Gase
  • Geschlossene Fertigungssysteme

 

LOGFILE-03-Annex-1-Teil-1.pdf

 

In der nächsten Woche lesen Sie im LOGFILE 04/2018 im Teil 2 der Analyse, welche Probleme auch im neuen Entwurf bestehen bleiben und welche neu sind, einen Vergleich mit dem FDA Aseptic Guide sowie abschließende Gedanken.

Quellen:

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