Die neue ICH Q13-Leitlinie zur kontinuierlichen Herstellung – was ist wichtig?

10 Min. Lesezeit | von Nathan Parker
Erschienen im LOGFILE Leitartikel 5/2023

Am 16. November 2022 verabschiedete der International Council for Harmonisation (ICH) die Q13-Leitlinie für die kontinuierliche Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln.¹ Die Leitlinie erweitert den Entwurf des FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) vom Februar 2019 „Quality Considerations for Continuous Manufacturing“ ² und bezieht therapeutische Proteine direkter mit ein.

Die FDA fördert seit einiger Zeit die kontinuierliche Herstellung (Continuous Manufacturing, CM) als eine Möglichkeit für die Industrie, von einem verbesserten Prozessverständnis und einer verbesserten Prozesskontrolle – wie in ICH Q8, Q9 und Q10 beschrieben – zu profitieren, was auch den Patienten zugutekomm. Diese neue ICH-Leitlinie bietet einen allgemeinen Ansatz mit konkreten Beispielen für die Implementierung und Durchführung von CM-Prozessen.

Sie spiegelt auch die weltweite Begeisterung für die kontinuierliche Herstellung und den Wunsch der Regulierungsbehörden, einschließlich der Europäischen Arzneimittelagentur und der FDA, die Standards zu synchronisieren, wider.

Warum kontinuierlich herstellen?

In der FDA-Guidance aus 2019 wirbt die Behörde für die CM als:

... eine aufstrebende Technologie, die die Modernisierung der pharmazeutischen Industrie ermöglichen und sowohl der Industrie als auch den Patienten potenzielle Vorteile bringen kann. CM kann die pharmazeutische Herstellung verbessern, z. B. durch einen integrierten Prozess mit weniger Schritten und kürzeren Durchlaufzeiten, der weniger Platz für die Ausrüstung benötigt, einen verbesserten Entwicklungsansatz unterstützt (z. B. Quality by Design (QbD) und den Einsatz von prozessanalytischer Technologie (PAT) und Modellen), die Überwachung der Produktqualität in Echtzeit ermöglicht und einen flexiblen Betrieb bietet, der eine Erweiterung, Verkleinerung und Auslagerung ermöglicht, um dem sich ändernden Lieferbedarf gerecht zu werden. Wir gehen auch davon aus, dass diese betriebliche Flexibilität den Bedarf an Post-Approval-Anträgen verringern kann. Die FDA geht daher davon aus, dass die Einführung von CM in der pharmazeutischen Produktion Qualitätsprobleme bei Arzneimitteln reduzieren, die Herstellungskosten senken und die Verfügbarkeit von qualitativ hochwertigen Arzneimitteln für Patienten verbessern wird.

Die FDA hat den Wert von CM durch die Veröffentlichung eines Audits untermauert, in dem die Zeit bis zur Zulassung und die Zeit bis zur ersten Markteinführung verglichen wurden.³ Diese Prüfung ergab, dass CM-Prozesse eine um bis zu drei bis acht Monate kürzere Zulassungszeit und eine um vier bis zwölf Monate kürzere Zeit bis zur Markteinführung aufweisen als vergleichbare Chargen-Prozesse. Diese kürzeren Zeiten lassen den Schluss zu, dass CM-Prozesse keine neuen regulatorischen Einschränkungen mit sich bringen, die den Zulassungsprozess erschweren würden, und dass CM potenziell einen monetären Wert bietet, da Produkte schneller auf den Markt gebracht und eine längere Marktexklusivität erreicht werden kann.

Die neue ICH-Leitlinie Q13 weist darauf hin, dass CM den Herstellungsprozess vereinfachen kann. Als Beispiele werden weniger Reinigungsschritte genannt, die aufgrund der Prozessintensivierung bei der kontinuierlichen Herstellung von therapeutischen Proteinen erforderlich sind, was zu kürzeren Zykluszeiten und einer geringeren Bildung und Akkumulation von Verunreinigungen in kontinuierlichen Reaktoren für kleine Moleküle führt. Die Leitlinie zeigt einen klaren Weg zur kontinuierlichen Prozessverifizierung auf der Grundlage der Kontrollen und des Prozessverständnisses, die für die Implementierung kontinuierlicher Prozesse erforderlich sind.

Die Hauptvorteile von CM lassen sich wie folgt zusammenfassen:

• Verbesserte Prozesskontrolle führt zu besseren Ergebnissen für die Patienten, einschließlich qualitativ besserer Produkte mit weniger Lieferengpässen.
• Geringere Investitionskosten durch kleinere Anlagen, die im CM eingesetzt werden können, und vereinfachte Herstellungsverfahren.
• Einfachere Handhabung des Herstellungsprozesses, z. B. längere Durchlaufzeiten mit minimalen Anpassungen und minimaler behördlicher Berichterstattung.
• Kürzere Zulassungs- und Markteinführungszeiten.
• CM erleichtert die kontinuierliche Prozessverifizierung, was die Komplexität der Validierung und den administrativen Aufwand reduzieren kann.

Implementierung der kontinuierlichen Herstellung

Die Q13-Leitlinie ist ein guter Wegweiser für die Implementierung von CM. Sie zeigt anschaulich, wie die Konzepte von Q8, Q9 und Q10 in einen CM-Prozess integriert werden können oder umgekehrt, wie Q8, Q9 und Q10 einen kontinuierlichen Prozess ermöglichen. Die Leitlinie beginnt mit einer Beschreibung der verschiedenen Arten von CM und der Identifizierung von Chargen. Dies wurde offensichtlich aufgenommen, um den Kontext des Leitfadens zu verdeutlichen und eine der grundlegenden Fragen zu beantworten, wie CM implementiert wird.

Der Hauptteil des Leitfadens ist in drei Teile gegliedert: wissenschaftliche Ansätze, rechtliche Überlegungen und Beispiele. Im Abschnitt "Wissenschaftliche Ansätze" wird eine Methodik zur Implementierung von CM beschrieben, und es wird erläutert, wie typische Schritte der Prozessentwicklung durchgeführt werden. Der Leitfaden beschreibt auch, wie die Kontrollstrategie entwickelt wird:

• Verstehen der Prozessdynamik
• Materialcharakterisierung und -kontrolle
• Design von Geräten und Systemintegration
• Prozessmonitoring und -steuerung
• Rückverfolgbarkeit und Ausschleusung von Materialien
• Prozessmodellierung

Dieser Abschnitt des Leitfadens beschreibt, wie die in Q8, Q9 und Q10 beschriebenen Konzepte in die Kontrollstrategie für die CM integriert werden. Diese Konzepte umfassen:

• Design Space
• Prozessmodellierung
• Risikobewertungen
• Prozessanalytische Technologie (PAT)
• Vorwärtsregelung
• Real Time Release Testing (RTRT)

Die Leitlinie führt auch Parameter ein, die spezifischer für die kontinuierliche Herstellung sind und die verstanden und kontrolliert werden müssen. Dazu gehören die Residence-Time-Distribution (RTD) und die Ausschleusung. RTD ist eine Wahrscheinlichkeitsverteilung, die Aufschluss darüber gibt, wie sich das Material durch den kontinuierlichen Prozess bewegt. Dieses Verständnis ist notwendig, da Teile der Prozesskomponenten, die kürzer oder länger in der Prozesseinheit verbleiben, zu Verunreinigungen oder unfertigen Produkten führen können. Die Ausschleusung ist ein notwendiger Schritt im kontinuierlichen Prozess, um die Ansammlung von Material zu vermeiden, das nicht den Anforderungen entspricht (z. B. beim Anfahren oder bei Prozessstörungen). Ein Anhang des Leitfadens enthält einen Ansatz für das Management von Störungen und für die Umsetzung einer Kontrollstrategie, einschließlich der Frage, wann Material ausgeschleust werden sollte.

Im restlichen Teil des Abschnitts über wissenschaftliche Ansätze wird erörtert, wie Chargen-Prozesse in CM umgewandelt und Änderungen umgesetzt werden können. Er kategorisiert die unterschiedlichen Änderungen und beschreibt, wie jeder Änderungstyp bewertet und umgesetzt werden kann.

Der Abschnitt "Regulatorische Erwägungen" beschreibt spezifische Bereiche, die bewertet und in das Dossier für CM-Prozesse aufgenommen werden sollten. Er beschreibt, was bei den folgenden Aspekten berücksichtigt werden sollte:

• Beschreibung der Herstellungs- und Prozesskontrollen
• Kontrollstrategie
• Chargenbezeichnung und Chargengröße
• Prozessmodelle
• Stabilität von Arzneimitteln und Arzneimittelprodukten

Der Abschnitt über regulatorische Erwägungen enthält auch eine hilfreiche Tabelle, in der die Informationen und Daten beschrieben werden, die in den Abschnitten des gemeinsamen technischen Dokuments (CTD) enthalten sein sollten. Darüber hinaus wird in diesem Teil der Leitlinie die Diskussion über RTD und Ausschleusungskontrollen und die Integration dieser Konzepte in die Zulassungsdokumente vertieft. Wie RTRT für CM implementiert und unterstützt werden kann, wird ebenfalls in diesem Abschnitt behandelt.

Der letzte Teil der Leitlinie enthält Beispiele dafür, wie CM-Prozesse entwickelt und umgesetzt werden können. Dies sind hilfreiche, detaillierte Prozessbeispiele. Sie beziehen sich auf die kontinuierliche Herstellung von:

• Kleinmolekularen Wirkstoffen
• Tabletten
• Therapeutischen Proteinen
• Wirkstoffen und Arzneimitteln

Die ersten beiden Beispiele sind so formuliert, dass man meinen könnte, es handele sich um Beispiele aus der Praxis. Es könnte sich aber auch um Beispiele handeln, die so abgewandelt wurden, dass sie die Konzepte der Leitlinie besser wiedergeben. Die letzten beiden Beispiele scheinen eher konzeptioneller Natur zu sein. In jedem Fall zeigen alle Beispiele einen Weg auf, wie CM umgesetzt werden kann.

Kontinuierliche Herstellung: Wie geht es weiter?

ICH Q13 erweitert die CM-Leitlinien und sollte Pharmaherstellern helfen, den Weg zur kontinuierlichen Herstellung besser zu verstehen. Dies könnte den Pharmaunternehmen helfen, die die von der FDA und anderen Stellen gegebenen Anreize für die Umsetzung zu nutzen.

Für die Einführung von CM ist nach wie vor eine gewisse Aktivierungsenergie erforderlich. Die Überprüfung der Zulassungsanträge für die kontinuierliche Herstellung³ ergab zwar eine Verkürzung der Zulassungszeiten und der Markteinführung, die für die Entwicklung des CM-Prozesses und das Erreichen der Zulassungsreife erforderliche Zeit wurde dabei jedoch nicht berücksichtigt. Die Umsetzung der zur Unterstützung der CM erforderlichen Kontrollen erfordert ein tiefes technisches Verständnis des Prozesses. Außerdem sind fortgeschrittene Kontrollen erforderlich, deren Implementierung Zeit und Geld kostet. Während viele große Pharmaunternehmen über die technische Tiefe und die Ressourcen verfügen, um dieses Verständnis zu unterstützen, ist dies bei kleinen und mittelgroßen pharmazeutischen Unternehmen und Lohnherstellern nicht der Fall. Es kostet Zeit, Mühe und Fokussierung, um das Personal und die Systeme zu entwickeln, die notwendig sind, um das erforderliche Maß an Prozessverständnis und -kontrolle zu erreichen.

Es bleibt zu hoffen, dass die Q13-Leitlinie und die Ermutigung durch die FDA einige Unternehmen dazu veranlassen, CM als Plattform einzuführen, denn nur mit diesem Engagement können die Vorteile voll ausgeschöpft werden. Es ist wahrscheinlich, dass der erste kontinuierliche Prozess eines Unternehmens länger dauert und mehr kostet. Wenn jedoch im Laufe der Implementierung Systeme und Kontrollen entwickelt werden, die für die CM anderer Produkte repliziert werden können, werden die Gesamtkosten und der Zeitaufwand sinken und möglicherweise zu den niedrigeren Kosten und höheren Einnahmen führen, die von den Befürwortern der CM angepriesen werden.

Da CM, wenn sie richtig umgesetzt wird, die neuesten Leitlinien zum Prozessverständnis und zur Prozesskontrolle kombiniert, was zu besseren Ergebnissen für Patienten und Arzneimittelhersteller führen kann, ist dies definitiv ein synergetischer Ansatz, der weiter verfolgt werden wird. Ich bin optimistisch, dass diese Q13-Leitlinie dazu beitragen wird, die Implementierung von CM zu beschleunigen.

Quellen

¹ ICH Harmonized Guideline, Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products Q13, 16 Nov. 2022

² FDA Draft Guidance, Quality Considerations for Continuous Manufacturing, Feb. 2019

³ International Journal of Pharmaceutics, An audit of pharmaceutical continuous manufacturing regulatory submissions and outcomes in the US, A.C. Fisher et al., 2022

Der Artikel ist eine deutsche Übersetzung des englischen Originaltextes, der am 16. Dezember 2022 von der US-amerikanischen Internetplattform Bioprocessonline veröffentlicht worden ist: https://www.bioprocessonline.com/doc/ich-released-the-final-q-guideline-for-continuous-manufacturing-here-s-what-it-means-0001

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