Mikrobiologisches Monitoring – Kontaminationsquellen

Auszug aus dem GMP-BERATER, 10.E.2, Kontaminationsquellen

5 Min. Lesezeit | von Michael Rieth und Hanfried Seyfarth
Erschienen im LOGFILE 12/2025

Die Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen erfordert kontrollierte mikrobiologische Bedingungen und ein mikrobiologisches Monitoring, das sowohl für sterile als auch für nicht-sterile Zubereitungen gilt. Ziel des Monitorings ist es, Abweichungen vom validierten Zustand zu erkennen und den Hygienestatus sowie die Wirksamkeit von Desinfektionsmaßnahmen zu beurteilen. Die Umgebungsbedingungen sind entscheidend, um sicherzustellen, dass die Prozesse unter Kontrolle sind.
In unserem heutigen Leitartikel geht es um die relevantesten mikrobiologischen Kontaminationsquellen aus der Umgebung und die damit verbundenen Risiken für Arzneimittel.

Mehr zu diesem wichtigen Thema erfahren Sie im Kapitel „Mikrobiologisches Monitoring“ im GMP-BERATER, der weltweit größten Wissenssammlung im Bereich der Good Manufacturing Practice.

Die Herstellung aller pharmazeutischen Darreichungsformen muss unter kontrollierten mikrobiologischen Bedingungen erfolgen. Dazu ist ein mikrobiologisches Monitoring erforderlich. Das gilt nicht nur in der Sterilherstellung, sondern auch in Betrieben zur Herstellung nicht-steriler Zubereitungen.

Ziel des Monitorings in Betrieben zur Herstellung steriler Zubereitungen ist es, Abweichungen vom validierten Zustand zu erkennen. In Betrieben zur Herstellung von nicht-sterilen Zubereitungen soll vor allem der allgemeine Hygienestatus und der Erfolg von Desinfektionsmaßnahmen beurteilt werden. Die Umgebungsbedingungen stellen bei der Herstellung von Sterilpräparaten, insbesondere bei der aseptischen Herstellung und Abfüllung, eine ganz entscheidende Voraussetzung für die Produktion dar. Im Rahmen des Monitorings von Produktionsräumen für nicht-sterile Zubereitungen wird die Effektivität der betriebshygienischen Maßnahmen überprüft, um ggf. die Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen sowie die Personalhygiene zu optimieren.

Gemäß den Leitlinien der EMA sollte das Monitoring auf Grundlage einer Risikobewertung (Environmental Monitoring Risk Assessment) im Rahmen der Kontaminationskontrollstrategie (CCS) designt werden. Ziel dieser Bewertung ist es, Risiken im Zusammenhang mit mikrobieller Kontamination in sterilen Arzneimittelherstellungsbereichen zu identifizieren, zu bewerten und zu mindern/verhindern.

Das Monitoring wird auf den Grundlagen der behördlichen Anforderungen und der firmeninternen Risikoanalyse durchgeführt.

Kontaminationsquellen

Wegen der nachfolgend dargestellten Risiken einer Kontamination des Arzneimittels aus der Umgebung sollte das Monitoring folgende Bereiche umfassen:

• Luft
• Oberflächen
• Personal
• Medien (Gase, Druckluft, Schmiermittel, usw.)

Luft

Arzneimittel kommen bei der Herstellung entweder mit Raumluft oder unter Laminar-Flow-Einheiten mit entsprechend gefilterter Luft in Kontakt. In den GMP-Richtlinien sind teilweise detaillierte Anforderungen zur Luftqualität enthalten. Der Anhang 1 zum EU-GMP-Leitfaden legt für die Fertigung von Sterilprodukten fest, dass in reinen Bereichen während des Betriebs die Luftkeimzahl bestimmt bestimmt werden soll. Die Ergebnisse müssen bei der Chargenfreigabe berücksichtigt werden.

Kommt der Luft bei der Sterilproduktion eine ganz entscheidende Rolle zu, so wird ihre Bedeutung bei der Herstellung nicht-steriler Zubereitungen häufig überschätzt. Da das Arzneibuch im Endprodukt relativ hohe Keimzahlen akzeptiert, ist eine mikrobiologische Kontamination der Produkte durch die Luft weniger kritisch. Dennoch darf die Luft nicht außer Acht gelassen werden, da in der Luft Mikroorganismen („airborne microorganisms“, meist Bakterien, Pilze und Hefen) zu finden sind, die von den anderen Kontaminationsquellen (Oberflächen, Personal) stammen. Je nach Jahreszeit kann das Vorkommen dieser luftgetragenen Mikroorganismen in Anzahl und Artenspektrum schwanken.

Oberflächen

Auch Oberflächen kommt eine Bedeutung als mögliche Kontaminationsursache zu. Produktberührende Teile müssen als besonders kritisch für eine Produktkontamination angesehen werden, da hier Mikroorganismen direkt übertragen werden können. Generell kann es überall zu indirekten Kontaminationen über die Luft kommen. Aus diesen Gründen müssen alle Flächen betrachtet und in einer Risikoanalyse bewertet werden. Kritische Stellen müssen intensiver beprobt werden als unkritische.

Bei mangelhafter Raumausstattung (undichte Decken, Türen und Fenster, schlecht ausgerüstete Schleusen- und Überdrucksysteme usw.) können massive Keimeinbrüche passieren, da Desinfektionsmaßnahmen eventuell nicht richtig greifen. Besondere Aufmerksamkeit muss deshalb auf die Ausstattung der Böden und Wände gerichtet werden. Anstrich beziehungsweise Wand- und Fußbodenbeläge sind entscheidend für den Erfolg von Desinfektionsmaßnahmen. Der EU-GMP-Leitfaden gibt deshalb ausführliche Angaben zur baulichen Ausstattung.

Personal

Da bei fast allen Produktionsschritten Menschen beteiligt sind, ist ein besonderes Augenmerk auf die Personalhygiene zu richten. Man muss davon ausgehen, dass Personal eine der Hauptkontaminationsursachen darstellt. Der Mensch ist Träger zahlreicher Mikroorganismen, dabei ist der Besatz mit aeroben und anaeroben Bakterien nahezu gleich groß. Die menschliche Haut und Schleimhaut sind mikrobiell besiedelt. Beim Sprechen, Husten, Niesen werden Mikroorganismen in die Umgebung abgegeben. Die Übertragung von Mikroorganismen auf das Produkt erfolgt direkt, wenn z.B. ein Mitarbeiter mit dem Arzneimittel in Berührung kommt, oder indirekt, indem die Mikroorganismen zunächst in die Luft oder an Gegenstände und Werkzeuge abgegeben werden und sich anschließend auf Arzneimittel niederschlagen.

Die üblichen Maßnahmen zur Verminderung der Mikroorganismen (Sterilisation, Desinfektion) sind für Menschen nicht oder nur eingeschränkt möglich. Meist muss man sich hier auf eine alkoholische Händedesinfektion beschränken. Daneben hat vor allem entsprechende Schutzkleidung einen entscheidenden Einfluss auf die Abgabe von Mikroorganismen, Partikeln und Haaren des Menschen.

Der EU-GMP-Leitfaden enthält deshalb im Anhang 1 detaillierte Angaben zur Schutzkleidung für die Reinheitsklassen A bis D. Neben dem korrekten Tragen der Kleidung ist ein regelmäßiger Wechsel wichtig, da Keime nach einer gewissen Tragezeit durch den Stoff durchschlagen. Besonders wichtig ist ein regelmäßiger Handschuhwechsel, um auch kleinste unbemerkte Beschädigungen abzufangen. Dies gilt nicht nur für Sterilbetriebe, auch in Betrieben zur Herstellung nicht-steriler Produkte kommt der Kleidung als Schutzmaßnahme gegen Kontaminationen des Produktes durch humane Mikroorganismen eine wichtige Rolle zu. Abbildung 1 zeigt einen Vorschlag für Bekleidungsvorschriften gemäß USP 42 in Kapitel <1115>.

Abbildung 1    Vorschlag für Bekleidungsvorschriften bei der Herstellung von nicht-sterilen Zubereitungen

Das Routinemonitoring muss für das Personal, das mit der Herstellung steriler Zubereitungen beschäftigt ist, durchgeführt werden. Das Verhalten im Reinraum muss geschult und trainiert werden. Für Personal, das zur Herstellung von nicht-sterilen Zubereitungen eingesetzt wird, sind regelmäßig wiederholte Hygieneschulungen erforderlich.

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