Regulatorischer Rückblick 2020

Diese Dokumente sollten Sie kennen!

11 Min. Lesezeit | von GMP-Verlag Peither AG
Erschienen im LOGFILE 04/2021

Das Jahr 2020 fiel für alle von uns anders aus, als wir es uns je vorgestellt hatten. Überall haben die Menschen mit neuen Herausforderungen zu kämpfen. Die GMP-Welt blieb davon ebenfalls nicht verschont.

So wurden zum Beispiel Inspektionen zu großen Teilen „remote“ durchgeführt und bei vielen Regularien blieb es erst einmal beim Entwurf. Nur wenige Dokumente wurden neben der alles beherrschenden COVID-19-Thematik finalisiert. Daneben waren Nitrosaminverunreinigungen ein weiterer Bereich, der die GMP-Schaffenden auf Trab hielt, oder auch der mit Beginn des Jahres 2021 in Kraft tretende Brexit. Er sorgt für eine Flut von neuen Regelungen.

Um Ihnen einen besseren Überblick zu verschaffen, haben wir den diesjährigen Jahresrückblick in Kategorien unterteilt und die wenigen finalen Dokumente entsprechend gekennzeichnet.

Hinweis: Hierbei handelt es sich um eine gekürzte Version.
Die ausführliche Fassung erhalten unsere GMP-BERATER-Kund*innen.

EU und Internationales

→ FINAL – EC: Version 18 des Q&A zu Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel, August 2020

Die Europäische Kommission hat am 12. August 2020 die Version 18 des Q&A zu Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel veröffentlicht. Das mittlerweile auf 34 Seiten gewachsene Dokument erfuhr somit zwei Aktualisierungen in diesem Jahr (März und August 2020).

Neu in 2020 sind die Fragen:

• 4.6, 5.11, 5.12, 5.13 und 6.9

Ergänzt wurden die Fragen:

• 1.22, 1.8, 2.14, 4.4

→ FINAL – EMA: Leitlinie zur Wasserqualität für den pharmazeutischen Gebrauch, Juli 2020

Am 20. Juli 2020 hat die EMA die finale 10-seitige Guideline on the quality of water for pharmaceutical use veröffentlicht.
Das Datum des Inkrafttretens wird der 1. Februar 2021 sein. Die Leitlinie ersetzt dann

• die Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use
• das CPMP Position Statement on the Quality of Water used in the production of Vaccines for parenteral use

Sie berücksichtigt folgende zwischenzeitliche Änderungen der Europäischen Pharmakopöe:

• die überarbeitete Monographie zu Wasser für Injektionszwecke (0169), die die Möglichkeit bietet, andere Verfahren als die der Destillation für WFI (Wasser für Injektionszwecke) zu nutzen, wie z. B. durch Umkehrosmose,
• die neue Monographie zu Wasser zur Herstellung von Extrakten (2249) und
• die Aufhebung der Monographie für HPW, hochgereinigtes Wasser (1927)

Abgebildet werden außerdem die Erwartungen an eine minimal akzeptable Wasserqualität zur Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln für den Human- und Veterinärbereich. Das Dokument gilt auch für ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products) und kann grundsätzlich auch auf Prüfpräparate (IMPs) angewendet werden.

Das zugehörige Q&A-Paper Questions and answers on production of water for injections by nondistillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies wurde bereits 2017 nach der Überarbeitung der WFI-Monographie veröffentlicht.

→ FINAL – PIC/S: Aide-Mémoire und Q&A zu HBELs, Juni 2020

Zum 1. Juni 2020 hat die PIC/S zwei Dokumente zu HBELs verabschiedet:

• PI 052-1 Aide Mémoire Inspection of Health Based Exposure Limit (HBEL) Assessments and Use in Quality Risk Management
• PI 053-1 Questions and Answers on Implementation of Risk-based Prevention of Cross-Contamination in Production and ‘Guideline on Setting Health-Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities’

Das 10-seitige Aide-Mémoire PI 052-1 soll bei der Inspektion gesundheitsorientierter Expositionsgrenzen (HBEL) unterstützen. Thematisiert werden HBEL-Bewertungsberichte sowie die Qualitätsrisikobewertung zur Kontrolle von Kreuzkontaminationen. In Form einer Checkliste, referenziert auf die entsprechenden Stellen des GMP-Leitfadens und auf das Q&A 053-1. Besonders interessant ist das Dokument für alle Hersteller, die sich auf eine Inspektion vorbereiten und die entsprechenden Anforderungen kennen müssen.

Das 7-seitige Q&A PI 053-1 stammt ursprünglich von der EMA und wurde von der PIC/S übernommen. 13 Q&A-Paare klären Fragen zur PIC/S Guideline PI 046 on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities.

→ FINAL – WHO: Good storage and distribution practices for medical products, Mai 2020

Ende April 2020 veröffentlichte die WHO die Leitlinie Good storage and distribution practices for medical products (WHO Technical Report Series, No. 1025, 2020; Annex 7). Die neue GSDP-Leitlinie ersetzt die beiden früheren Dokumente:

• Guide to good storage practices for pharmaceutical products (GSP) und
• WHO good distribution practices for pharmaceutical products (GDP).

Die Bereiche Transport und Lagerung sind somit in einer Leitlinie zusammengefasst. Der Anwendungsbereich wurde von reinen Arzneimitteln (pharmaceutical products) auf “medical products” erweitert.  Dazu gehören neben Fertigarzneimitteln z. B. auch Medizinprodukte, In-vitro-Diagnostika und Impfstoffe.

Diese Leitlinie richtet sich an alle, die in irgendeiner Form an der Lagerung und dem Vertrieb von medizinischen Produkten beteiligt sind, vom Hersteller bis zu seinem Vertreter oder der Person, die medizinische Produkte direkt an einen Patienten abgibt oder bereitstellt. Dazu gehören Großhändler sowie Makler, Lieferanten, Händler, Logistikdienstleister, Transportunternehmen und Spediteure.

ENTWURF der EC zu neuem Annex 21: Import von Arzneimitteln, März 2020

Zusätzlich zu den Hauptkapiteln und Anhängen des EU-GMP-Leitfadens ist es notwendig geworden, spezielle Leitlinien für die Tätigkeit des Arzneimittelimports festzulegen. Die Europäische Kommission hat hierzu am 20. März 2020 eine 4-seitige Entwurfsversion Annex 21: Importation of medicinal products veröffentlicht.

Dieser Anhang enthält die Grundsätze und Leitlinien der Anforderungen an die Gute Praxis, die für einen Inhaber einer Herstellungs- und Einfuhrgenehmigung (MIA) gelten, der Arzneimittel (Human- und Tierarzneimittel) über die EU/EWR-Grenzen und somit aus Drittstaaten importiert. Arzneimittel, die nur mit der Absicht der Ausfuhr in die EU/EWR eingeführt werden und die weder verarbeitet noch für das Inverkehrbringen in der EU/EWR freigegeben sind, fallen nicht unter diesen Anhang.

Das Entwurfsdokument ist für Importeure (MIA-Holders) und an der Lieferkette beteiligte Unternehmen von besonderer Bedeutung. Die Konsultationsfrist ist offen für alle in diesem Bereich tätigen Unternehmen und endete am 20. Juni 2020. Ein Zeitpunkt für das Inkrafttreten des Annex 21 ist noch nicht festgelegt.

ZWEITER ENTWURF: EU GMP Annex 1 zur Sterilherstellung, Februar 2020

Zum grundlegend überarbeiteten Entwurf des Annex 1, der Ende 2017 veröffentlicht wurde, sind über 6000 Kommentare bei der EMA eingegangen. Im Februar 2020 folgte der lange erwartete zweite Entwurf:

Der neue Titel Annex 1: Manufacture of Sterile Products (zuvor Manufacture of Sterile Medicinal Products) verdeutlicht den erweiterten Anwendungsbereich auch für Wirkstoffe, sterile Hilfsstoffe, Primärverpackungsmaterialien und fertige Darreichungsformen, Verpackungsgrößen von Einzel- bis Mehrfacheinheiten, Verfahren (hochautomatisierte Systeme bis hin zu manuellen Prozessen) und auch Technologien wie Biotechnologie, klassische Herstellung kleiner Moleküle und geschlossene Systeme.

Die Anwendung der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements (QRM) wird nochmals hervorgehoben. QRM gilt für dieses Dokument in seiner Gesamtheit und wird nicht in einem einzelnen Abschnitt thematisiert. Bei spezifischen Angaben wie z. B. Grenzwerten sind diese als Mindestanforderungen zu sehen. Mikrobielle, partikuläre und pyrogene Kontaminationen im Endprodukt sollen so verhindert werden. Dazu wird der Einsatz von entsprechenden Technologien wie z. B. Restricted Access Barriers Systems (RABS), Isolatoren, Robotiksystemen, mikrobiologischen Schnelltests und Überwachungssystemen genannt.

Für den Bereich Qualitätssicherung gilt es alle kritischen Kontrollpunkte zu definieren und die Wirksamkeit aller Kontrollen (Design, Verfahren, technische und organisatorische Maßnahmen) und Überwachungsmaßnahmen zu bewerten. Die CCS (Contamination Control Strategy) sollte laufend aktualisiert werden mit dem Ziel einer kontinuierlichen Verbesserung der Herstellungs- und Kontrollmethoden über den gesamten Lebenszyklus des Produktes hinweg. Nicht-Konformitäten sollten umfassend analysiert werden.

Für das mikrobiologische Monitoring wird die Mittelwert-Betrachtung zukünftig wegfallen, stattdessen muss jede Kontamination auf Speziesebene identifiziert werden. Grund für diese Änderung: Durch die bisher zulässige Mittelwertbildung konnten echte Probleme „weggemittelt“ werden.

Update Dezember 2020: Zum zweiten Entwurf sind nochmals rund 2000 Kommentare eingereicht worden. Themenschwerpunkte sind Räume und Ausrüstung. Durch die Corona-Pandemie ergibt sich eine zusätzliche Verzögerung. Die finale Version wird voraussichtlich erst Ende 2021 verfügbar sein.

ENTWURF – EMA: Reflection-Paper fasst GMP-bezogene Pflichten von Zulassungsinhabern zusammen, Januar 2020

Der Entwurf eines Reflexionspapiers zu den GMP-bezogenen Pflichten von Zulassungsinhabern (MAHs) wurde am 14. Januar 2020 veröffentlicht. Im Allgemeinen beziehen sich diese Verantwortlichkeiten auf Outsourcing und technische Vereinbarungen. Allerdings sind sie auf die verschiedenen Kapitel und Anhänge des EU-GMP-Leitfadens verteilt. Das Reflexionspapier zielt darauf ab, in einem einzigen Dokument Klarheit darüber zu schaffen, was die verschiedenen Verantwortlichkeiten sind und was sie für die MAHs auf praktischer Ebene bedeuten. Es befasst sich auch mit den gesetzlichen Bestimmungen in europäischen und auch weiteren Richtlinien, die sich auf GMP beziehen und Zulassungsinhaber ebenfalls betreffen.

Eine Zusammenfassung all dieser Aspekte in ihrer Gesamtheit wird unter einer Reihe von verschiedenen Themen vorgestellt:

• Outsourcing und technische Vereinbarungen
• Audits und Qualifizierungsaktivitäten
• Kommunikation mit den Produktionsstätten (z. B. Informationen zu den Zulassungsdossiers, Änderungen, regulatorische Verpflichtungen usw.)
• Überprüfung der Produktqualität
• Qualitätsmängel, Reklamationen und Produktrückrufe
• Aufrechterhaltung der Versorgung mit Arzneimitteln
• kontinuierliche Verbesserungsaktivitäten

Das 31-seitige Dokument gibt einen  guten Überblick über die Verantwortlichkeiten von Zulassungsinhabern. Es kann bei der Gestaltung oder Überprüfung Ihrer internen Systeme sowie Ihrer Interaktionen mit den Produktionsstätten als nützliche Ressource dienen.

→ FINAL – EMA: Q&A zum MRA Europa und USA aktualisiert, Januar 2020

Im Dezember 2019 hat die European Medicines Agency (EMA) ihr vierseitiges Q&A-Dokument zum Abkommen der EU und der USA über die gegenseitige Anerkennung (MRA) von Marktzulassungsanträgen und deren Änderungen überarbeitet.

Aktualisiert wurde die Frage 1: Wie wirkt sich das Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA) zwischen der EU und den USA auf Zulassungsanträge oder Zulassungsänderungen aus?

In der entsprechenden Antwort sind alle verfügbaren Dokumente gelistet, die als Nachweis der GMP-Konformität für US-Produktionsstätten einzureichen sind, die zuvor von der US-FDA inspiziert wurden.

Nitrosamine

→ FINAL – FDA: Leitlinie – Kontrolle von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln, September 2020

Wie können Hersteller von Arzneimitteln und Wirkstoffen Nitrosamin-Verunreinigungen in pharmazeutischen Produkten erkennen und verhindern und wodurch können diese Verunreinigungen überhaupt entstehen? Antworten liefert die 24-seitige Leitlinie Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs, die die USFDA am 1. September 2020 veröffentlicht hat.

Auf Grundlage des derzeitigen Verständnisses der FDA, erörtert die Leitlinie potenzielle Ursachen für die Bildung von Nitrosaminen. Vorgestellt wird eine umfassende Strategie zur Risikobewertung, um das Vorhandensein von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln und Wirkstoffen zu erkennen und zu verhindern. Umstände, die zur Einschleppung von außen führen, werden ebenso beschrieben, wie mögliche Kontaminationsquellen, die aus Katalysatoren, Reagenzien oder zurückgewonnenen Lösungsmitteln stammen können. Dazu sollen risikobewertende Audits durchgeführt werden, auch unter Berücksichtigung der Lieferketten.

Eine tabellarische Listung von empfohlenen Grenzwerten für eine akzeptable Tagesdosis (acceptable intake, AI) für Nitrosamin-Verunreinigungen soll den Herstellern bei der Festlegung von Grenzwerten als Richtschnur dienen.

Wird eine Verunreinigung in einem Fertigarzneimittel festgestellt, soll –  nach der Durchführung von Bestätigungstests –  eine Meldung bei der FDA erfolgen. Auch dazu bietet die Leitlinie eine Schritt-für-Schritt-Anleitung.

Die Guidance soll als proaktive Maßnahme seitens der FDA verstanden werden, um Nitrosamin-Verunreinigungen bereits von Produktionsbeginn an zu vermeiden. Sie ist ab sofort gültig. Auf eine öffentliche Konsultation wurde verzichtet, um den Herstellern möglichst zeitnah geeignete Maßnahmen an die Hand geben zu können. Öffentliche Kommentare können aber an die FDA eingereicht werden.

→ FINAL – EMA: Neues Q&A – Informationen zu Nitrosaminen für Zulassungsinhaber, August 2020

Kurz nach der Publikation des EMA-Gutachten zu Nitrosamin-Verunreinigungen von Arzneimitteln wurde am 6. August 2020 ein 15-seitiges Q&A für Zulassungsinhaber und Antragsteller veröffentlicht.

Es ersetzt das Dokument Information on nitrosamines for marketing authorisation holders EMA/428592/2019 vom September 2019, das zurückgezogen wurde.

Welche Erwartungen werden an Zulassungsinhaber und Antragsteller gestellt?

• Die Herstellungsverfahren und -kontrollen sollen so gestaltet werden, dass das Vorhandensein von N-Nitrosaminen in Wirkstoffen (APIs) und Arzneimitteln (FPs) möglichst verhindert oder so weit wie möglich abgeschwächt wird.
• Das Vorhandensein von Nitrosamin-Verunreinigungen in Wirkstoffen und Arzneimitteln muss risikobasiert bewertet und daraus resultierende Änderungen am Dossier müssen vorgenommen werden (z. B. Änderungen am Herstellungsverfahren).
• Es muss gewährleistet sein, dass verwendete Wirk- und Hilfsstoffe gemäß Artikel 46(f) der Richtlinie 2001/83/EG, GMP-konform hergestellt werden.

Was ist neu?
Während sich im September 2019 der “Call for Review“ zur Überprüfung auf Verunreinigungen in chemisch hergestellten Wirkstoffen konzentrierte, sind nun auch Biologika zu überprüfen. Insbesondere sind dies

• Biologika, die chemisch synthetisierte Fragmente enthalten, bei denen Risikofaktoren ähnlich wie bei chemisch synthetisierten Wirkstoffen vorhanden sind
• Biologika unter Verwendung von Verfahren, bei denen absichtlich nitrosierende Reagenzien hinzugefügt werden
• Biologika, die in bestimmten Primärpackmitteln verpackt sind, wie z. B. Blisterpackungen, die Nitrozellulose enthalten.

Der "Call for Review” ist in drei Schritte gegliedert:

• Schritt 1: Risikobewertung
• Schritt 2: Bei bestehendem Risiko sind Bestätigungstests durchzuführen und die Ergebnisse unverzüglich mitzuteilen.
• Schritt 3: Bei Bestätigung des Vorhandenseins von Nitrosaminen sollten Änderungsmaßnahmen zur Risikominderung eingereicht werden.

Wichtige Meldefristen für Zulassungsinhaber zur Einreichung der Ergebnisse aus Schritt 1:

• für Produkte mit chemisch synthetisierten Wirkstoffen: bis zum 31. März 2021
• für Produkte mit biologischen Wirkstoffen: bis zum 1. Juli 2021

Hinweis: Hierbei handelt es sich um eine gekürzte Version.
Die ausführliche Fassung erhalten unsere GMP-BERATER-Kund*innen.

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