Vom Routinebetrieb bis zur Requalifizierung: den qualifizierten Zustand dauerhaft erhalten

Auszug aus dem GMP:KnowHow Anlagenqualifizierung

6 Min. Lesezeit | von Dr. Julia Frej, Redakteurin GMP-Verlag und René Mosinski, freiberuflicher Berater, Anlagenqualifizierung
Erschienen im LOGFILE 16/2026

Die Qualifizierung einer Anlage endet nicht mit der Performance Qualification (PQ). Erst das Zusammenspiel aus Instandhaltung, Periodic Reviews, Änderungsmanagement und Requalifizierungen während der Betriebsphase gewährleistet den Erhalt des qualifizierten Zustands über den gesamten Lebenszyklus.

Die Qualifizierung einer Anlage ist mit Abschluss der Implementierungsphase beziehungsweise der Performance Qualification (PQ) keineswegs beendet. Mit der Freigabe für den Routinebetrieb beginnt vielmehr eine neue Phase im Lebenszyklus einer Anlage, in der der einmal nachgewiesene qualifizierte Zustand dauerhaft erhalten werden muss. Nur wenn sichergestellt ist, dass die Anlage auch im laufenden Betrieb weiterhin den festgelegten Anforderungen entspricht und für ihren vorgesehenen Einsatzzweck geeignet bleibt, kann die GMP-Konformität langfristig gewährleistet werden. 

Der Erhalt des qualifizierten Zustands setzt voraus, dass technische und organisatorische Maßnahmen konsequent umgesetzt werden. Hierzu gehören insbesondere regelmäßige Wartungs-, Kalibrierungs- und Instandhaltungsmaßnahmen, ein wirksames Änderungsmanagement sowie die regelmäßige Überprüfung des Systems im Rahmen eines Periodic Reviews (PR). Werden Änderungen an einer Anlage vorgenommen oder ergeben sich aus dem Routinebetrieb neue Erkenntnisse, ist risikobasiert zu bewerten, ob eine vollständige oder teilweise Requalifizierung erforderlich ist. 

Mit zunehmender Betriebsdauer wächst die Anzahl der durchgeführten Wartungen, Reparaturen, Änderungen und weiterer qualitätsrelevanter Ereignisse. Dadurch steigen sowohl die Komplexität der Anlagenhistorie als auch die Anforderungen an eine lückenlose Dokumentation. Gleichzeitig verändert sich das Risikoprofil einer Anlage im Laufe ihres Lebenszyklus. Alterungsprozesse, Verschleiß oder wiederkehrende Störungen können Einfluss auf die Anlagenleistung haben und müssen im Rahmen des Qualitätsrisikomanagements bewertet werden. Eine strukturierte und kontinuierlich gepflegte Dokumentation bildet deshalb die Grundlage, um den qualifizierten Zustand jederzeit nachvollziehen und nachweisen zu können. 

Der Erhalt des qualifizierten Zustands beruht auf dem Zusammenspiel mehrerer Maßnahmen. Eine systematische Instandhaltung stellt den ordnungsgemäßen technischen Zustand sicher. Periodische Reviews bewerten die im Routinebetrieb gewonnenen Erkenntnisse und überprüfen, ob die ursprünglichen Qualifizierungsannahmen weiterhin gültig sind. Ergeben sich hierbei Abweichungen oder Hinweise darauf, dass die Anforderungen aus der ursprünglichen Qualifizierung nicht mehr erfüllt sind, ist risikobasiert zu bewerten, ob eine Requalifizierung erforderlich ist. Diese Elemente sind Teil des Lebenszyklusmanagements einer Anlage und gewährleisten, dass der qualifizierte Zustand über die gesamte Nutzungsdauer erhalten bleibt. 

Routinebetrieb mit regelmäßiger Instandhaltung 

Mit der Freigabe einer Anlage für den Produktivbetrieb endet die Implementierungsphase der Qualifizierung. Die Verantwortung für den Erhalt des qualifizierten Zustands bleibt jedoch bestehen. Während des gesamten Routinebetriebs ist sicherzustellen, dass das System weiterhin entsprechend den qualifizierten Anforderungen betrieben wird und dauerhaft für seinen vorgesehenen Einsatzzweck geeignet bleibt.

Eine wesentliche Voraussetzung hierfür ist eine systematische und risikobasierte Instandhaltung. Hierzu gehören insbesondere regelmäßige Wartungen, Kalibrierungen und Reparaturen, sofern erforderlich. Ziel dieser Maßnahmen ist es, den ordnungsgemäßen technischen Zustand der Anlage zu erhalten, ungeplante Ausfälle zu vermeiden und die langfristige Einhaltung der GMP-Anforderungen sicherzustellen. 

Wartungen und Kalibrierungen werden auf Grundlage definierter Intervalle geplant und durchgeführt. Darüber hinaus können zusätzliche Kalibrierungen oder Funktionsprüfungen erforderlich sein, beispielsweise nach Reparaturen oder dem Austausch qualitätsrelevanter Komponenten. In diesen Fällen ist nachzuweisen, dass die Anlage weiterhin spezifikationsgerecht funktioniert und der qualifizierte Zustand erhalten geblieben ist.

Die festgelegten Instandhaltungsintervalle sollten regelmäßig auf ihre Eignung überprüft werden. Grundlage hierfür sind die im Routinebetrieb gewonnenen Erkenntnisse. Durch die systematische Auswertung der vorhandenen Dokumentation können Trends frühzeitig erkannt und die Instandhaltungsstrategie bei Bedarf angepasst werden. 

Für die Bewertung der Wirksamkeit der Instandhaltungsmaßnahmen werden insbesondere folgende Informationen herangezogen:

• Einträge im Logbuch, 
• Wartungsberichte, 
• Kalibrierprotokolle einschließlich festgestellter Abweichungen,
• Reparatur- und Schadensberichte,
• wiederkehrende Störungen und Fehlermeldungen. 

Besondere Aufmerksamkeit muss auf wiederkehrenden Abweichungen und Störungen liefen. Sie können auf ungeeignete Wartungsintervalle, systematische Schwachstellen oder einen fortschreitenden Verschleiß einzelner Komponenten hinweisen. Werden entsprechende Trends erkannt, sind geeignete Maßnahmen abzuleiten. Hierzu gehören beispielsweise die Anpassung von Wartungsintervallen, vorbeugende Instandhaltungsmaßnahmen, technische Verbesserungen oder eine erneute Risikobewertung. 

Sämtliche Instandhaltungsmaßnahmen sind nachvollziehbar zu dokumentieren. Die Dokumentation dient nicht nur dem Nachweis der ordnungsgemäßen Durchführung, sondern bildet gleichzeitig eine wesentliche Grundlage für das Änderungsmanagement, den Periodic Review und die Bewertung, ob weitergehende Maßnahmen erforderlich sind. 

Die im Routinebetrieb gesammelten Informationen dienen jedoch nicht ausschließlich der Bewertung einzelner Instandhaltungsmaßnahmen. Sie ermöglichen darüber hinaus eine ganzheitliche Beurteilung, ob der qualifizierte Zustand einer Anlage weiterhin erhalten ist. Diese systematische Bewertung erfolgt im Rahmen des Periodic Reviews. 

Die folgenden Abschnitte erläutern die wesentlichen Maßnahmen zum Erhalt des qualifizierten Zustands und zeigen deren Zusammenwirken im Lebenszyklus einer GMP-relevanten Anlage. 

Periodic Review (PR) 

Die im Routinebetrieb gesammelten Informationen liefern wertvolle Erkenntnisse über den Zustand einer Anlage. Um sicherzustellen, dass der qualifizierte Zustand dauerhaft erhalten bleibt, müssen diese Informationen regelmäßig und systematisch bewertet werden. Hierzu dient der Periodic Review (PR), der neben der Instandhaltung und dem Änderungsmanagement einen wesentlichen Bestandteil des Lebenszyklusmanagements GMP-relevanter Systeme darstellt.

Ziel des Periodic Reviews ist es, zu überprüfen, ob die ursprünglichen Anforderungen aus der Qualifizierung weiterhin gültig sind und die Anlage unverändert für den vorgesehenen Einsatzzweck geeignet ist. Im Gegensatz zu einer Requalifizierung steht dabei nicht die erneute Durchführung technischer Prüfungen im Vordergrund. Vielmehr werden die vorhandene Dokumentation sowie die im Routinebetrieb gewonnenen Erkenntnisse systematisch bewertet, um mögliche Auswirkungen auf den qualifizierten Zustand frühzeitig zu erkennen. 

Die Intervalle für die Durchführung eines Periodic Reviews werden risikobasiert festgelegt. Die erste Festlegung erfolgt in der Regel bereits im Rahmen des GMP-Impact-Assessments beziehungsweise der Erstqualifizierung. In vielen Unternehmen werden Periodic Reviews in einem Turnus von drei Jahren (Toleranz ± drei Monate) durchgeführt. Für besonders kritische Anlagen oder bei einer erhöhten Änderungsdynamik können jedoch kürzere Überprüfungsintervalle erforderlich sein. 

Im Rahmen eines Periodic Reviews werden insbesondere folgende Aspekte bewertet:

• aktueller Einsatzzweck des Gerätes, Systems oder der Anlage,
• Änderungen, Abweichungen, Störungen sowie Einträge im Logbuch,
• Wartungs-, Kalibrierungs- und Reparaturmaßnahmen,
• Aktualität und Vollständigkeit der technischen Dokumentation, 
• Schulungsunterlagen und relevante SOPs,
• wiederkehrende Ereignisse und erkennbare Trends. 

Die Ergebnisse des Periodic Reviews bilden eine wesentliche Entscheidungsgrundlage für den weiteren Betrieb einer Anlage. Sie bestätigen entweder, dass der qualifizierte Zustand weiterhin erhalten ist, oder zeigen auf, dass weitergehende Maßnahmen erforderlich sind. Hierzu können beispielsweise Anpassungen von Wartungsstrategien oder die Durchführung einer Requalifizierung gehören. Der Periodic Review bildet damit die Schnittstelle zwischen dem Routinebetrieb und einer möglichen Requalifizierung und trägt wesentlich dazu bei, den qualifizierten Zustand über den gesamten Lebenszyklus hinweg nachweisbar aufrechtzuerhalten.

Regelmäßige Requalifizierungen 

Zeigt der Periodic Review, dass der qualifizierte Zustand nicht mehr zweifelsfrei nachgewiesen werden kann, oder sieht die Qualifizierungsstrategie regelmäßige Überprüfungen vor, kann eine Requalifizierung erforderlich werden. Sie dient dazu, den qualifizierten Zustand einer Anlage erneut nachzuweisen und sicherzustellen, dass das System auch nach längerer Betriebsdauer weiterhin spezifikationsgerecht funktioniert und für seinen vorgesehenen Einsatzzweck geeignet ist.

Regelmäßige Requalifizierungen werden in festgelegten Intervallen durchgeführt. Ob und in welchem Umfang sie erforderlich sind, wird bereits im Rahmen des GMP-Impact-Assessments beziehungsweise der Erstqualifizierung auf Basis einer Risikoanalyse festgelegt. Dabei werden sowohl die Requalifizierungsintervalle als auch der Umfang der zu wiederholenden Prüfungen risikobasiert definiert.

Im Mittelpunkt einer Requalifizierung stehen in der Regel ausgewählte Prüfungen aus der Operational Qualification (OQ) und der Performance Qualification (PQ). Welche Tests im Einzelnen erneut durchgeführt werden, richtet sich nach der Kritikalität des Systems, der ursprünglichen Qualifizierungsstrategie sowie den Erkenntnissen aus dem Routinebetrieb. Dabei werden insbesondere Änderungen, Wartungen, Reparaturen, Abweichungen und die Ergebnisse der Periodic Reviews berücksichtigt. Auf Grundlage dieser Informationen können sowohl der Prüfumfang als auch die festgelegten Requalifizierungsintervalle angepasst werden.

Regelmäßige Requalifizierungen sind damit ein wesentlicher Bestandteil des Lebenszyklusmanagements. Gemeinsam mit einer systematischen Instandhaltung, einem wirksamen Änderungsmanagement und den Periodic Reviews tragen sie dazu bei, den qualifizierten Zustand einer Anlage dauerhaft nachzuweisen und die Einhaltung der GMP-Anforderungen über den gesamten Lebenszyklus sicherzustellen.

Requalifizierungen bei Änderungen

Neben periodischen Requalifizierungen können auch anlassbezogene Requalifizierungen erforderlich werden. Sie werden durchgeführt, wenn Änderungen an einer Anlage oder andere qualitätsrelevante Ereignisse den qualifizierten Zustand beeinflussen können. Anlassbezogene Requalifizierungen sind damit ein wesentlicher Bestandteil des Änderungsmanagements und stellen sicher, dass die GMP-Konformität auch nach Veränderungen erhalten bleibt.

Ob eine Requalifizierung erforderlich ist und in welchem Umfang sie durchgeführt werden muss, wird im Rahmen des Änderungsverfahrens risikobasiert bewertet. Maßgeblich sind insbesondere Art und Umfang der Änderung, ihre möglichen Auswirkungen auf Produktqualität, Patientensicherheit und Datenintegrität sowie die Ergebnisse der Risikoanalyse. Auf dieser Grundlage wird festgelegt, welche Qualifizierungsaktivitäten zu wiederholen oder gegebenenfalls zu ergänzen sind. 

Anlassbezogene Requalifizierungen können unter anderem nach folgenden Ereignissen erforderlich werden:

• Änderungen an Hard- oder Software, 
• Umbauten oder Erweiterungen von Anlagen, 
• Austausch qualitätsrelevanter Komponenten, 
• wesentliche Reparaturen, 
• Änderungen des vorgesehenen Einsatzzwecks, 
• Änderungen qualitätsrelevanter Prozessparameter,
• sonstige Ereignisse mit möglichem Einfluss auf den qualifizierten Zustand. 

Der Umfang der Requalifizierung richtet sich nach den Auswirkungen der jeweiligen Änderung. Abhängig vom Ergebnis der Risikobewertung kann es ausreichend sein, einzelne Prüfungen aus der ursprünglichen Qualifizierung zu wiederholen. Bei umfangreicheren Änderungen können dagegen zusätzliche oder erweiterte Qualifizierungsmaßnahmen erforderlich werden. Die Planung, Durchführung und Dokumentation erfolgen nach den gleichen Grundsätzen wie bei der Erstqualifizierung beziehungsweise einer periodischen Requalifizierung. 

Anlassbezogene Requalifizierungen gewährleisten, dass Änderungen nachvollziehbar bewertet und ihre Auswirkungen auf den qualifizierten Zustand dokumentiert werden. Gemeinsam mit dem Änderungsmanagement, der Instandhaltung, den Periodic Reviews und den periodischen Requalifizierungen tragen sie dazu bei, den qualifizierten Zustand einer Anlage über den gesamten Lebenszyklus hinweg aufrechtzuerhalten.

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