GMP-BERATER AL 63
GMP-Praxiswissen
Kapitel 1 Qualitätsmanagementsysteme
Kapitel 1.F Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPA)
Dieses Kapitel wurde einem redaktionellen Review unterzogen. Dabei wurden Querverweise und Bezüge zu Regularien aktualisiert. Eine inhaltliche Überarbeitung ist für eine der nächsten Aktualisierungslieferungen geplant. (Dr. Bernd Renger)
Kapitel 14 Qualitätskontrolle
Kapitel 14.E Stabilitätsprüfungen
Für die experimentelle Bestimmung der Haltbarkeit von Arzneimit-teln werden Stabilitätsstudien sowohl am Wirkstoff als auch am Fertigarzneimittel durchgeführt. Sie ermöglichen es, ein geeignetes Primärpackmittel zu finden und die Laufzeit sowie die Lagerhinweise für ein Arzneimittel zu bestimmen.
Zur Normierung dieser Prozesse beschreiben Leitlinien der WHO, der ICH und der jeweiligen Länder, welche Anforderungen an die Durchführung und Bewertung dieser Stabilitätsstudien gestellt werden. Sie regeln auch die Anforderungen an Stabilitätsstudien für Neuzulassungen und bereits im Markt befindliche Arzneimittel.
Stabilitätsuntersuchungen erstrecken sich über den gesamten Produktlebenszyklus. Während der Entwicklungsphase sind bei Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln zunächst Stabilitätsuntersuchungen unter Stressbedingungen notwendig, um Zersetzungsmechanismen und Abbauprodukte zu erfassen. Diese Stabilitätsuntersuchungen dienen dazu, Produkteigenschaften aufzuzeigen und ihr Verhalten unter Einfluss von Temperatur, Feuchte, Licht und Zeit zu charakterisieren. Anschließend erfolgt die Datenerhebung bei beiden unter Standardlagerungsbedingungen. Für die Zulassung müssen Langzeitstudien vorgelegt werden, die die Stabilität des Produktes ausreichend nachweisen. Nach der Zulassung muss die gleichbleibende Qualität des Produktes regelmäßig mit Stabilitätsstudien kontrolliert und belegt werden. Für diese Routinestabilitäten werden die registrierten Parameter anhand der festgelegten analytischen Testverfahren und Spezifikationen überprüft.
Technische Voraussetzung für diese Stabilitätsstudien sind qualifizierte Geräte, Klimakammern und Analysengeräte, mit denen die Prüfbedingungen nachweisbar gleichbleibend eingehalten werden.
Der Prüfumfang von Stabilitätsstudien kann durch verschiedene Designs wie Bracketing und Matrixing teilweise reduziert werden, was eine deutliche Kosteneinsparung mit sich bringt.
Der Evaluation der Stabilitätsdaten kommt die zentrale Aufgabe zu, Kontrollintervalle (für Wirkstoffe), Standzeiten (für Zwischen-produkte und Bulk) und Laufzeiten (für Fertigarzneimittel) festzulegen sowie Lagerungs- und Transportbedingungen daraus abzu-leiten.
Die vollständige Datenerhebung und Auswertung muss entsprechend den GMP-Anforderungen korrekt und jederzeit nachvollziehbar dokumentiert werden. (Heike Meichsner, Olaf Mundszinger, Susanne Schweizer)
Kapitel 15 Dokumentation
Kapitel 15.A Anforderungen aus Behördensicht
Dieses Kapitel wurde einem inhaltlichen und redaktionellen Review unterzogen. Die Ausführungen zur elektronischen Unterschrift in Kapitel 15.A.4.4 wurden überarbeitet. Die übrigen Inhalte entsprechen weiterhin den aktuellen regulatorischen Grundlagen. (Dr. Michael Hiob)
Kapitel 15.B GMP-gerechte Dokumentation
Eine GMP-gerechte Dokumentation soll die Rückverfolgbarkeit sämtlicher qualitätsrelevanter Daten sicherstellen und liefert damit einen wesentlichen Beitrag zur Arzneimittel- und Patient:innensicherheit. Der korrekte Umgang mit Vorgabedokumenten und aufge-zeichneten Daten ist außerdem Voraussetzung für die Datenintegrität. Mit welchen firmenspezifischen Regeln das erreicht werden soll, muss in einer Arbeitsanweisung (SOP) klar und unmissverständlich festgelegt sein. Zentrale Grundsätze sind dabei: „Jede Arbeit erfolgt exakt nach aktueller, genehmigter Vorschrift“ und „Was nicht dokumentiert wurde, existiert nicht.“
Die Gute Dokumentationspraxis bezieht sich nicht nur auf die Datenerhebung, sondern muss im gesamten Lebenszyklus eines Dokumentes beachtet werden, z. B. bei der kontrollierten Weitergabe von Kopien und der zugriffsgeschützten Aufbewahrung. Be-sonderes Augenmerk muss auf den Umgang mit Rohdaten gelegt werden. Diese enthalten ursprüngliche Informationen, die für die Qualitätsbeurteilung wichtig sind. Sie müssen daher sorgfältig vor Veränderung, Verwechslung oder Verlust geschützt werden.
In diesem Kapitel finden Sie auch eine Muster-SOP zur GMP-gerechten Dokumentation. (Dr. Christine Oechslein, Cornelia Wawretschek)
Kapitel 15.G Dokumentenmanagementsysteme
Elektronische Dokumentenmanagementsysteme (eDMS) halten auch Einzug in der Pharmaindustrie. Die Auswahl eines für GxP-Bereiche geeigneten eDMS erfordert aufgrund der speziellen regulatorischen Anforderungen besondere Sorgfalt: sämtliche GxP-Anforderungen an Datenintegrität müssen auch von diesen Systemen erfüllt werden.
Die Anforderungen an ein eDMS sind je nach zu verwaltenden Dokumenttypen recht unterschiedlich. Im Wesentlichen kann man zwischen Nachweisdokumenten, Vorgabedokumenten und dynamischen Formularen unterscheiden. Die Unterstützung bei der Verwaltung von Akten bzw. Dossiers erfordert weitergehende Funktionalitäten in einem eDMS.
Oftmals findet man nicht die reine Form eines papierbasierten oder elektronischen DMS in Unternehmen vor, sondern hybride Formen. Bei Einführung eines eDMS ist daher zu prüfen, ob auch hybride Arbeitsschritte unterstützt werden müssen, Dokumente also aus dem eDMS gedruckt, kontrolliert und später ggf. wieder digitalisiert werden sollen.
Wesentliche Ziele der Einführung eines eDMS sollten sein, die Transparenz und Auskunftsfähigkeit im Unternehmen zu erhöhen und Prozesse sicherer zu machen und zu beschleunigen.
Während früher IT-Systeme meist beim Kunden auf IT-Infrastruktur des Kunden installiert wurden, ist heute ein Trend zu cloudbasierten Systemen zu erkennen. Die Pharmaindustrie ist diesem Trend bisher aus unterschiedlichen Gründen nur sehr ver-halten gefolgt. Der Betrieb eines validierungspflichtigen Systems in einer Cloud bedarf der Klärung vieler zusätzlicher Fragen und Abstimmungen mit dem Betreiber der Cloud. Auch stellt sich die Frage, ob man ein einheitliches eDMS für GxP- und non-GxP-Bereiche einführt oder für diese Bereiche getrennte Systeme einsetzt.
Üblicherweise ist ein eDMS keine Insel. Ein eDMS ist dann besonders wirtschaftlich, wenn es in andere Softwarelösungen des Unternehmens integriert ist und daraus Daten empfängt oder sie dort zur Verfügung stellt. Auf die Schnittstellen des eDMS zu an-deren IT-Systemen und daraus resultierende Risiken für die Datenintegrität ist bei der Qualifizierung/Validierung besonderes Au-genmerk zu richten. (Thilo Gukelberger)
Kapitel 15.I GMP-gerechte Archivierung
Die Aufbewahrung von Daten und Dokumenten in der aktiven Phase und die Archivierung in der inaktiven Phase des Datenlebenszyklus müssen firmenspezifisch detailliert geregelt sein, um die Datenintegrität und Verfügbarkeit über den gesamten vorgeschriebenen Archivierungszeitraum sicherzustellen.
Kernelement muss dabei eine Liste sein, welche Art Dokumente auf welchen Datenträgern über welchen Zeitraum archiviert wird.
Ob die Archivierung an externe Dienstleister vergeben oder intern organisiert und welche Archivierungsstrategie gewählt wird, ist vom Datenvolumen, den erforderlichen Sicherheitsniveaus, den räumlichen Möglichkeiten und der vorhandenen Expertise abhängig.
Für die Zuständigkeiten bei der Archivierung gibt es keine Vorgaben in den GMP-Regularien. Daher muss jedes Unternehmen selbst Benutzerrollen und Berechtigungen definieren. Diese Aufgabe ist bei der Archivierung elektronischer Daten erheblich komplexer als bei einer reinen Papierdokumentation.
Archivierungsfristen sind in den GMP-Regularien nur für bestimmte chargenbezogene Dokumente vorgegeben. Für alle anderen Dokumente und Aufzeichnungen müssen die Fristen eigenverantwortlich festgelegt werden.
Sowohl für Papier-Archive als auch für digitale Archivsysteme müssen Rollen, Berechtigungen und Verantwortlichkeiten klar definiert und dokumentiert werden und die Personen entsprechend geschult sein.
Archivräume, Archivierungsbedingungen und die Abläufe bei der Archivierung von Papierdokumenten müssen genauso geregelt und überwacht werden wie Archivierungsstrategien und Sicherheitsniveaus bei elektronischer Archivierung.
Besondere Bedeutung haben Kontroll- und Wartungsmaßnahmen bei digitalen Archiven, um Datenverluste zu vermeiden.
Auch die Vernichtung von Akten und Löschung digitaler Daten am Ende der Archivierungsfrist muss detailliert geregelt und nachvollziehbar sein. (Dr. Christine Oechslein)
Kapitel 20 GMP für Wirkstoffe
Kapitel 20.C Zulassungsdokumentation von Wirkstoffen
Bei der Zulassung von Arzneimitteln muss der Antragsteller auch Angaben zur Qualität der eingesetzten Wirkstoffe machen. Hierfür ist ein spezieller Teil des Zulassungsdossiers vorgesehen. Als Alternativen kann der Antragsteller sich in bestimmten Fällen auch auf ein CEP berufen oder das ASMF-Verfahren wählen.
Ein CEP (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia) kann vom Wirkstoffhersteller beim EDQM bean-tragt werden für bereits bekannte chemische oder pflanzliche Wirkstoffe, die im Europäischen Arzneibuch monographiert sind. Bei der Zulassung eines Arzneimittels kann sich der Antragsteller auf dieses CEP berufen, anstatt selbst die erforderlichen Daten zur Wirkstoffqualität im Dossier anzugeben. Durch dieses Verfahren soll das Know-how des Wirkstoffherstellers geschützt und der Aufwand für den Antragsteller reduziert werden. Es birgt jedoch auch das Risiko, dass dem Arzneimittelhersteller keinerlei Informa-tionen zugänglich sind, die über den Inhalt der Monographie bzw. im CEP beschriebene Zusatzprüfungen hinausgehen.
Ein ASMF (Active Substance Master File) gliedert sich in zwei Teile: der Restricted Part enthält vertrauliche Informationen, die der Wirkstoffhersteller der Behörde direkt übermittelt. Die übrigen Informationen stellt der Wirkstoffhersteller dem Arzneimittelhersteller in Form des Applicant‘s Part zur Verfügung. Dieser muss die Informationen dann ins Zulassungsdossier für sein Arzneimittel übernehmen. Dieses Verfahren ist sowohl auf bekannte als auch auf neue Wirkstoffe anwendbar.
Unabhängig davon, welches Zulassungsverfahren gewählt wird, muss eine umfassende Beurteilung möglicher Verunreinigungen des Wirkstoffs bei der Behörde eingereicht werden. Dabei handelt es sich um folgende Kategorien möglicher Verunreinigungen:
- verwandte Verbindungen
- genotoxische bzw. mutagene Verunreinigungen
- Restlösemittel
- Reste von Metallkatalysatoren, Reagenzien und Element-Verunreinigungen
Zur Beurteilung von Verunreinigungen hat die ICH zahlreiche Leitlinien veröffentlicht.
Ein weiterer wichtiger Punkt im Qualitätsdossier für Wirkstoffe ist die Festlegung und Rechtfertigung zum Wirkstoff-Startmaterial. Alle Herstellungsschritte, die dem Startmaterial folgen, müssen unter GMP erfolgen. Das Startmaterial selbst muss nicht unter GMP, jedoch in angemessen kontrollierter Form hergestellt werden. Die Festlegung des Wirkstoff-Startmaterials erfolgt durch den Wirkstoffhersteller und liegt dabei in den meisten Fällen außerhalb des Einflussbereichs der Zulassungsantragsteller und/oder Zulassungsinhaber. Ein nicht unerhebliches Spannungsfeld ergibt sich aus der Tatsache, dass der Antragsteller für die Arzneimittel-zulassung aus Sicht der Behörde die Verantwortung für die angemessene Definition des Wirkstoff-Startmaterials trägt, obwohl dieser in der Regel keinen Einfluss darauf hat. (Prof. Dr. Markus Veit)
Kapitel 20.F Chemische Wirkstoffe
Chemische Wirkstoffe werden durch chemische Reaktion von spezifizierten Wirkstoffstartmaterialien mit anschließender Aufreinigung gewonnen. Diese Wirkstoffe stellen mengen- wie zahlenmäßig die größte Wirkstoffgruppe dar.
Sie unterscheiden sich durch die chemischen Reaktion(en) bei der Herstellung grundlegend von biologischen/biotechnologischen sowie pflanzlichen Wirkstoffen hinsichtlich der möglichen unerwünschten Verunreinigungen sowie GMP-Risiken bei der Herstellung.
Der Beginn der Einhaltung der GMP-Regularien ist vom Wirkstoffhersteller festzulegen und zu begründen. Obwohl dieses im EU-GMP-Leitfaden Teil II etwas unpräzise festgelegt ist, wird heute gemäß der Spezifizierung der ICH Q11 mehrheitlich das Einbringen eines wichtigen Strukturelements in die Struktur des Wirkstoffes als spätester Startpunkt für die Einhaltung der GMP-Regularien angesehen. Die Aufreinigung eines "rohen Wirkstoffes" als alleiniger GMP-pflichtiger Schritt wird von Seiten der Behörden folglich nicht mehr akzeptiert.
Als besondere Risiken bei der Herstellung von chemischen Wirkstoffen sind die Kontamination mit organischen Verunreinigungen (Ausgangsstoffe, Zwischen- und Nebenprodukte sowie Abbauprodukte), anorganischen Verunreinigungen (Metallverunreinigungen) und Restlösungsmitteln zu beachten. Dies ist durch dokumentiertes Risikomanagement und angemessene Risikokontrollstrategien in den Zulassungsunterlagen sowie durch On-Site-Audits zu belegen.
Bei Audits von Wirkstoffherstellern werden GMP-Defizite in unterschiedlichen Bereichen festgestellt. So bleibt die Anwendung von Instrumenten des Qualitätsmanagements (z. B. Abweichungs- und Risikomanagement) oftmals an der Oberfläche und verfehlt damit den eigentlichen Sinn. Auch im Bereich der Dokumentation und des (elektronischen) Datenmanagements zeigen sich häufig Schwachstellen. GMP-Mängel sind auch beim Materialmanagement, in Produktion und Labor sowie in weiteren qualitätsrelevanten Bereichen anzutreffen. Insgesamt betrachtet unterscheiden sich die beobachteten Mängel jedoch nicht grundlegend von Mängeln, wie sie bei der Arzneimittelherstellung auch beobachtet werden. (Dr. Stefan Kettelhoit, Dr. Norbert Waldöfner)
GMP Regularien
Kapitel E Regularien Deutschland
E.2 Arzneimittelgesetz (AMG)
Änderungen im AMG erfolgten am 18. November 2020 durch Artikel 2b des Dritten Gesetzes zum Schutz der Bevölkerung bei einer epidemischen Lage von nationaler Tragweite (3. COVIfSGAnpG), (BGBI. I S. 2397) und am 9. Dezember 2020 durch Artikel 5 Gesetz zur Stärkung der Vor-Ort-Apotheken (BGBl. I S. 2870).
Dies betrifft
- § 71 Ausnahmen, Abschnitt (1) und (2)
- § 79 Ausnahmeermächtigungen für Krisenzeiten, Abschnitt (4a) und (5) Punkt 2.
Neu ist hier der Zusatz unter (4a):
„Wenn im Fall einer bestehenden oder drohenden bedrohlichen übertragbaren Krankheit die notwendige Versorgung der Bevölkerung mit Arzneimitteln sonst ernstlich gefährdet wäre, kann das Bundesministerium unbeschadet der Aufgaben anderer zur Sicherstellung der Versorgung der Bevölkerung Arzneimittel sowie Wirk-, Ausgangs- und Hilfsstoffe sowie Packmittel von Arzneimitteln selbst oder durch beauftragte Stellen herstellen, beschaffen, lagern und in Verkehr bringen.“
- § 78 Preise, Abschnitt (1)
Der folgende letzte Satz des Abschnittes wurde gelöscht:
„Die Arzneimittelpreisverordnung, die auf Grund von Satz 1 erlassen worden ist, gilt auch für Arzneimittel, die gemäß § 73 Absatz 1 Satz 1 Nummer 1a in den Geltungsbereich dieses Gesetzes verbracht werden.“
E.4 Arzneimittelhandelsverordnung (AM-HandelsV)
Auslieferung Abschnitt (1) geändert. Als Satz 2 wurde eine neue Textpassage zur Lieferung von Arzneimitteln an das Bundesministerium aufgenommen.
Kapitel G Regularien Europa
G.1 Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
Die Richtlinie 2001/83/EG steht Ihnen neu online zur Verfügung. Mit einem Umfang von mehr als 200 Seiten und weiteren zugehörigen Richtlinien und Verordnungen sowie Berichtigungen, die jeweils verlinkt abgebildet sind, ist die Papierform nicht mehr zeitgemäß. Die satztechnische Überarbeitung des Dokumentes für das Online-Portal des GMP-Beraters ist nun nicht nur auf dem aktuellen Stand, sondern ermöglicht Ihnen den direkten Zugang zu allen verlinkten amtlichen Texten.
G.4 EMA: Leitlinie zur Wasserqualität für pharmazeutische Zwecke
Die EMA-Guideline wurde im Juli 2020 veröffentlicht und ist zum 1. Februar 2021 in Kraft getreten. Sie ersetzt
- die Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use vom 1. Mai 2002 und
- das CPMP Position Statement on the Quality of Water used in the production of Vaccines for parenteral use vom 20. Oktober 2003.
und berücksichtigt folgende zwischenzeitliche Änderungen der Europäischen Pharmakopöe:
- die überarbeitete Monographie zu Wasser für Injektionszwecke (0169), die die Möglichkeit bietet, andere Verfahren als die der Destillation für WFI (Wasser für Injektionszwecke) zu nutzen, wie z. B. durch Umkehrosmose,
- die neue Monographie zu Wasser zur Herstellung von Extrakten (2249) und
- die Aufhebung der Monographie für HPW, hochgereinigtes Wasser (1927)
Abgebildet werden außerdem die Erwartungen an eine minimale akzeptable Wasserqualität zur Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln für den Human- und Veterinärbereich.
Die Leitlinie soll als Wegweiser für die pharmazeutische Verwendung verschiedener Wasserqualitäten bei der Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln für die Anwendung in der Human- und Tiermedizin verstanden werden. Das Dokument gilt auch für ATMPs und kann grundsätzlich auch auf Prüfpräparate (IMPs) angewendet werden. Sie erhalten die Leitlinie mit einer deutschen Übersetzung unserer Fachredaktion.
G.4.1 EMA: Questions and answers on production of water for injections by non distillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies
Lesen Sie die neue EMA-Leitlinie zur Wasserqualität für pharmazeutische Zwecke zusammen mit diesem zugehörigen Q&A-Paper. Es wurde von der EMA bereits 2017 nach der Überarbeitung der WFI-Monographie veröffentlicht.
Das Dokument stellen wir Ihnen zunächst online im englischen Original zur Verfügung. Eine Übersetzung ist derzeit in Arbeit. Sie erhalten die gewohnte zweisprachige Gegenüberstellung mit einer der nächsten Aktualisierungslieferungen.
Kapitel K PIC/S-Leitlinien
K.6 PIC/S PI 009-4: Aide-Mémoire Inspektion der Betriebsmittel
K.7 PIC/S PI 028-1: Aide-Mémoire GMP-Inspektion von Verpackungsprozessen
K.10 PIC/S PI 038-1: Aide-Mémoire Beurteilung der Umsetzung des Qualitätsrisikomanagements
Die drei oben angeführten Aide-Mémoires wurden von der PIC/S aktualisiert und sind seit dem 1. Januar 2021 in Kraft. Wir weisen darauf hin, dass sich die Änderungen nur auf die Querverweise zum PIC/S GMP Guide beziehen und nicht inhaltlicher Natur sind.