GMP-BERATER AL 3/2023
GMP Praxiswissen
Kapitel 3 Räume
3.B Layout, Material- und Personalfluss
Dieses Kapitel wurde überarbeitet, um den aktuellen Stand der Technik und die Übereinstimmung mit aktuellen GMP-Regularien, insbesondere dem revidierten Anhang 1 zum EU-GMP-Leitfaden, sicherzustellen.
Räume stellen auf nahezu allen Stufen des Herstellungsprozesses die unmittelbare Umgebung eines Produktionsprozesses dar. Ihre Größe und bauliche Ausführung haben direkten Einfluss auf die GMP-konforme Arzneimittelherstellung. Lage und Anordnung der Räume zueinander bestimmen aber auch den Material- und Personalfluss und haben damit Auswirkungen auf die Wirtschaftlichkeit der Produktion.
Der Materialfluss kann horizontal oder vertikal konzipiert werden. Werden die Anlagen fest miteinander verbunden, wird auch von verkettetem Materialfluss gesprochen. Dieser findet im Containment seine Vollendung.
Bei der Festlegung des Personalflusses stehen die Unterstützung des Reinheitszonenkonzeptes und die Vermeidung einer mikrobiellen Kontamination des Produktes durch das Personal im Vordergrund. Ein wichtiger Aspekt in diesem Zusammenhang ist das Schleusen- und Bekleidungskonzept.
Materialfluss, Personalfluss und Layout sind eng miteinander verknüpft und können nur in einem iterierenden Prozess unter Einbeziehung aller beteiligten Gruppen (Nutzer, Technik und QA) optimiert werden.
(Andreas Nuhn)
3.F Barrieresysteme (RABS und Isolatoren) für die Sterilherstellung
Dieses neu verfasste Kapitel ersetzt das bisherige Kapitel „Barrieresysteme, Isolatoren und Werkbänke“. Eine Neufassung wurde notwendig vor dem Hintergrund des revidierten Anhangs 1 zum EU-GMP-Leitfaden und den technischen Fortschritten bei der Barrieretechnologie.
Das Kapitel beschreibt räumliche und technische Grundlagen sowie Ausführungsvarianten und Einsatzmöglichkeiten von RABS und Isolatoren.
Der Einsatz von Barrieresystemen zum Schutz steriler pharmazeutischer Produkte wird im Anhang 1 zum EU-GMP-Leitfaden gefordert.
Resultierend aus dieser Anforderung haben sich RABS und Isolatoren in der Industrie etabliert. Bei beiden Systemen gibt es unterschiedliche Bauformen, die sich hinsichtlich Sicherheit und Kosten unterscheiden. Im Hinblick auf die Nachhaltigkeit und die erhöhte Sicherheit sind Isolatoren das bevorzugte Barrieresystem.
Eingesetzt werden Isolatoren zur Sterilherstellung in Kombination mit einer Abfüllanlage, zur Herstellung von Zell- und Gen-Therapien sowie auch zur Sterilitätsprüfung.
Wichtige Anforderungen aus dem Anhang 1 an Isolatoren betreffen die Luftführung sowie die Einhaltung des First Air, die Oberflächendekontamination, Handschuhe und den sicheren Transfer des pharmazeutischen Produktes sowie aller notwendigen Komponenten in das Isolator-System.
Die Luftströmung über kritischen Bereichen („First Air“) sollte nicht unterbrochen werden.
Die Oberflächendekontamination kann mittels verdampftem oder versprühtem Wasserstoffperoxid erfolgen. Zur Überprüfung des Dekontaminationserfolgs werden Biologische Indikatoren eingesetzt.
Handschuhe stellen eine kritische Komponente am Isolator dar. Das Material muss eine ausreichende mechanische und chemische Beständigkeit aufweisen. Handschuhe müssen regelmäßig auf Unversehrtheit geprüft und in einem festgelegten Zeitabstand gewechselt werden.
Für den Materialtransfer in und aus dem Isolator stehen verschiedene technische Systeme zur Verfügung. Dazu gehören Transferschleusen, die mit Wasserstoffperoxid dekontaminiert werden, E-Beams mit integrierter Elektronenstrahl-Oberflächensterilisation sowie Rapid Transfer Ports und sterile Konnektoren.
(Richard Denk)
Kapitel 5 Pharmawasser
5.E Betrieb und Instandhaltung von Wassersystemen
Dieses Kapitel wurde überarbeitet, um den aktuellen Stand der Technik und die Übereinstimmung mit aktuellen GMP-Regularien, insbesondere dem revidierten Anhang 1 zum EU-GMP-Leitfaden, sicherzustellen.
Wasser ist einer der wichtigsten Ausgangstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln und hat einen entscheidenden Einfluss auf die Produktqualität. Deshalb unterliegt es definierten Qualitätskriterien. Diese Qualitätskriterien gilt es im Routinebetrieb zu überwachen und einzuhalten. Dabei wird die Überwachung des Betriebs eines Wassersystems durch bestimmte GMP-Vorgaben unterstützt. Diese Regeln und die daraus resultierenden Maßnahmen haben das Ziel, den qualifizierten Zustand aufrecht zu erhalten und damit die geforderte Wasserqualität kontinuierlich sicherzustellen.
Um den qualitätskonformen Betrieb eines Wassersystems zu gewährleisten, müssen die regulatorischen Anforderungen anhand von SOPs in firmenspezifische Vorgaben umgesetzt werden. Neben den SOPs zum Betrieb des Wassersystems ist auch ein Servicevertrag zur Wartung des Systems wichtig.
Störungen und Ausfälle sind in der Praxis unvermeidlich. Zur Kontrolle und Handhabung solcher Situationen müssen risikobasiert geeignete Maßnahmen festgelegt werden.
Rouging ist ein Oberflächenphänomen, das in Wasseraufbereitungsanlagen häufig auftritt. Mäßiges Rouging hat keinen nachteiligen Einfluss auf die Wasserqualität, dennoch sollten geeignete Überwachungsmaßnahmen etabliert werden. Zur Entfernung von Rougebelägen stehen verschiedene chemische und elektrochemische Verfahren zur Auswahl.
Ein weiteres Oberflächenphänomen ist die Bildung von Biofilmen, die die mikrobiologische Qualität des Wassers durchaus negativ beeinträchtigen kann. Auch hier sind Vorbeugung bzw. Maßnahmen zur rechtzeitigen Erkennung und Beseitigung von größter Wichtigkeit.
Eine regelmäßige Sanitisierung der Wassererzeuger und des Lagerungs- und Verteilsystems ist die einzige Möglichkeit, Biofilmbildung vorzubeugen. Zudem dient sie als qualitätssichernde Maßnahme nach einer Wartung. Man unterscheidet zwischen der thermischen Sanitisierung, bei der die Anlage mit heißem Wasser gespült wird, der Kaltsanitisierung mit Ozon und der chemischen Sanitisierung mit zum Beispiel H2O2 als Desinfektionsmittel.
Um den qualifizierten Zustand der Wasseranlage über ihre gesamte Lebensdauer zu gewährleisten, müssen in definierten Intervallen beschriebene notwendige Wartungen der Anlagenkomponenten und Kalibrierungen der Messeinrichtungen durchgeführt und dokumentiert werden. Außerdem ist in regelmäßigen Abständen der Qualifizierungsstatus der Anlage durch eine Revision zu prüfen und bei Bedarf durch entsprechende Requalifizierungsmaßnahmen wiederherzustellen.
Bei Änderungen an der Anlage müssen alle Maßnahmen in sogenannten Änderungsanträgen geplant und freigegeben werden. Alle Änderungen sind zu dokumentieren. Bei kritischen bzw. qualitätsrelevanten Änderungen ist für den betroffenen Teilbereich der Anlage eine Requalifizierung durchzuführen.
Die endgültige Außerbetriebnahme der Anlage ist Teil des Lebenszyklus und muss ebenfalls geplant und dokumentiert werden.
(Dr. Herbert Bendlin, Fritz Röder)
5.F Reindampfsysteme
Dieses Kapitel wurde überarbeitet, um den aktuellen Stand der Technik und die Übereinstimmung mit aktuellen GMP-Regularien und technischen Normen sicherzustellen.
In der pharmazeutischen Industrie wird Dampf zum Beispiel für die Beheizung von Autoklaven und Sterilisatoren, zur Sterilisation von Reinstwasserlagerungs- und -verteilsystemen, Prozesssystemen, Containern und Behältern sowie für CIP- und SIP-Prozesse verwendet.
Angaben über Qualitätsanforderungen an Reindampf findet man in der DIN EN 285 „Sterilisation – Dampf-Sterilisatoren – Groß-Sterilisatoren“ und DIN 58950 „Sterilisation – Dampf-Sterilisatoren für pharmazeutische Sterilisiergüter“.
Zur Erzeugung von Dampf stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung: man unterscheidet zwischen Naturumlaufverfahren und Fallstromverfahren sowie Reindampferzeugern mit externem Wärmetauscher. Um nicht kondensierbare Gase aus dem Dampf zu entfernen, wird dem Reindampferzeuger eine Entgasung vorgeschaltet.
Vor Realisierung eines Reindampfsystems sollten alle Anforderungen (User Requirements) in einem Lastenheft zusammengefasst werden. Bei der Auslegung des Verteilsystems muss die auftretende Wärmeausdehnung beachtet werden. Um Verbrennungen zu vermeiden und Energieverluste zu minimieren, sind adäquate Isolierungen unerlässlich. Bei der Dimensionierung der Rohrleitungen ist zu beachten, dass das Medium im Gegensatz zu Reinstwasser kompressibel ist.
Das Reindampfsystem muss mit geeigneten verfahrenstechnischen Komponenten (Ventile, Kondensatableiter, Messtechnik, Sicherheitsventil usw.) ausgestattet werden. Alle Dampfsysteme müssen aus sicherheitstechnischen Gründen mit geeigneten und vom TÜV freigegebenen Komponenten (Überdruckventil, Berstscheibe usw.) gegen Überdruck gesichert werden.
Die Anforderungen, die an die Qualifizierung eines Reindampfsystems gestellt werden, stimmen für produktberührten Reindampf mit denen eines Reinstwasser-Lagerungs- und Verteilsystems überein und sind von daher übertragbar.
(Martin Eßmann)
Kapitel 12 Sterilproduktion
12.C Herstellung im Endbehältnis sterilisierbarer Arzneimittel
Dieses Kapitel wurde grundlegend überarbeitet und ergänzt. Maßgeblich waren dabei die Anforderungen des revidierten Anhangs 1 zur Herstellung steriler Arzneimittel.
Für die Herstellung steriler Arzneimittel gelten alle grundlegenden GMP-Anforderungen wie z. B. Qualifizierung von Räumen und Ausrüstungen, Validierung von Prozessen und ausreichende Qualifikation der Mitarbeitenden. Darüber hinaus ergeben sich spezifische Anforderungen an die Herstellungstechnologien und die Minimierung partikulärer und mikrobieller Kontaminationen.
Das Pharmazeutische Qualitätssystem (PQS) eines Sterilherstellers sollte die spezifischen Anforderungen steriler Produkte abdecken und somit sicherstellen, dass das Risiko von partikulärer und mikrobieller Kontamination (einschließlich Endotoxine) minimiert wird.
Eine besondere Rolle spielt dabei die im revidierten Anhang 1 neu eingeführte Kontaminationskontrollstrategie. Sie umfasst eine Reihe miteinander verbundener und aufeinander aufbauender Einzelmaßnahmen zur Minimierung und Kontrolle partikulärer und mikrobieller Kontaminationen, die in ihrer Gesamtheit und im Zusammenspiel wirksam werden.
Zum Schutz vor mikrobiellen und partikulären Verunreinigungen müssen kritische Herstellschritte in reinen Bereichen und reinen Räumen durchgeführt werden. Dabei werden unterschiedliche Luftreinheitsklassen unterschieden. Sie werden charakterisiert durch die zulässigen Partikel- und Keimzahlen in der Luft sowie den mikrobiellen Status von Oberflächen. Durch Druckkaskaden wird sichergestellt, dass Bereiche höherer Luftreinheitsklassen nicht durch Lufteintrag aus niedrigeren Luftreinheitsklassen beeinträchtigt werden. Die Herstellung von flüssigen, sterilen Arzneimitteln erfolgt heute meist in industriellem Maßstab auf hochautomatisierten und integrierten Produktionslinien, bei denen die Einzelmaschinen über Transportsysteme miteinander verbunden sind.
Der Herstellungsprozess gliedert sich in Chargenansatz, Filtration, Abfüllung und Sterilisation. Die Primärbehältnisse sowie Behälter-Verschluss-Systeme müssen vor der Verwendung einem speziellen Waschprozess unterzogen werden.
Zur Erstellung einer effizienten Prozessführungs- und Kontrollstrategie müssen die funktionalen Zusammenhänge zwischen den Einflussgrößen und den Produktqualitätsattributen identifiziert werden. Es sollte ein Prozessfließbild erstellt werden, aus dem die Kontrollpunkte ersichtlich sind.
Zur Herstellung eines Chargenansatzes werden die benötigten Ausgangsstoffe bereitgestellt, eingewogen und in Lösung gebracht. Dabei sind Staub- und Schaumbildung durch geeignete Maßnahmen zu unterbinden.
Für den Waschprozess müssen Primärbehältnisse und Gummistopfen zunächst sorgfältig ausgepackt werden, wobei partikuläre Verunreinigungen zu vermeiden sind. Der anschließende Waschprozess muss validiert sein. Der Reinigungserfolg wird anhand des letzten Waschwassers geprüft.
Die Abfüllung erfolgt üblicherweise in einer Reinraumklasse C, wobei Laminar-Flow-Systeme oder Barrieresysteme zum Schutz des Produktes eingesetzt werden. Die gefüllten Behältnisse werden verschlossen und verbördelt. Alternativ können auch Form-Fill-Seal-Technologien zum Einsatz kommen. Nach der Abfüllung werden die Behältnisse geprüft.
Bei der Validierung von Herstellprozessen steriler Arzneimittel stehen Sterilität, Endotoxine und Partikel als wesentliche Qualitätsaspekte im Mittelpunkt. Zur Identifizierung der kritischen Prozessschritte und der kritischen Prozessparameter wird eine Risikoanalyse durchgeführt.
(Martin Mayer)
GMP-Regularien
Kapitel E Regularien Deutschland
E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln
Das AMG wurde durch Artikel 1 Arzneimittel-Lieferengpassbekämpfungs- und Versorgungsverbesserungsgesetz (ALBVVG) vom 19. Juli 2023 (BGBl. 2023 I Nr.197) angepasst.
Die Änderungen betreffen die § 10 Kennzeichnung, § 11 Packungsbeilage, § 15 Sachkenntnis, § 42b Veröffentlichung der Ergebnisse klinischer Prüfungen, § 47 Vertriebsweg, § 52 Verbot der Selbstbedienung, § 52b Bereitstellung von Arzneimitteln, § 78 Preise, § 79 Ausnahmeermächtigungen für Krisenzeiten, § 97 Bußgeldvorschriften.
Kapitel F Regularien Schweiz und Österreich
F.1.1 Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG)
Diese Aktualisierung des HMG mit Stand September 2023 umfasst die Änderungen
- AS 2023 259 zum Bundesgesetz über die Harmonisierung der Strafrahmen
- AS 2022 491 zum Datenschutzgesetz.
Kapitel G Regularien Europa
G.9 Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products
Die EMA hat ihr Q&A-Dokument zu Nitrosaminen zum 7. Juli 2023 aktualisiert. Revision 16 enthält eine Änderung von Q&A 10 zu den Grenzwerten, die für Nitrosamine in Arzneimitteln gelten. Eingeführt werden der Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA) und der Enhanced Ames Test (EAT) zur Festlegung der zulässigen Aufnahmemengen (AIs) für N-Nitrosamine.
Die Überarbeitung umfasst die Neuaufnahme von
- Appendix 1, in dem die Nitrosamine gelistet sind, für die in der nichtklinischen Arbeitsgruppe (NcWP) AIs festgelegt wurden, einschließlich neuer AIs für N-Nitrosamine, die unter Anwendung des CPCA ermittelt wurden,
- Annex 2, in dem der Ansatz zur Einstufung des krebserregenden Potentials von N-Nitrosaminen beschrieben wird,
- Annex 3, in dem die erweiterten Ames-Testbedingungen für N-Nitrosamine beschrieben werden.
Der Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA) ist ein Ansatz für die Zuordnung einer N-Nitrosamin-Verunreinigung auf der Grundlage einer Bewertung der im Molekül vorhandenen aktivierenden oder deaktivierenden Strukturmerkmale.
Der Ames-Test, ein bakterieller Umkehrmutationstest, basiert auf den Standardempfehlungen der Testleitlinie Nr. 471 „Bacterial Reverse Mutation Test“ der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD). Für N-Nitrosamine werden die verbesserten Testbedingungen für den Ames-Test empfohlen, da der Test unter Standardbedingungen für einige N-Nitrosamine, wie z.B. N-Nitrosodimethylamin, weniger empfindlich ist.
Kapitel H EU-GMP-Leitfaden
H.3.3.2 ICH-Leitlinie Q9 (R1) zu Qualitätsrisikomanagement
Hinweis: Am 6. Februar 2023 hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die erste Revision der Leitlinie „ICH Guideline Q9 (R1) on Quality Risk Management (QRM) Step 5“ veröffentlicht. Die EMA- und die ICH-Leitlinie sind inhaltlich identisch.
Das Dokument beschreibt Grundsätze und Beispiele für Methoden und Instrumente des Qualitätsrisikomanagements, die auf verschiedene Aspekte der pharmazeutischen Qualität angewendet werden können. Diese umfassen die Entwicklung, die Herstellung, den Vertrieb und die Inspektions- und Zulassungsprozesse während des gesamten Lebenszyklus. Sie sind auf Wirkstoffe, Arzneimittel sowie biologische und biotechnologische Produkte anwendbar.
Die Revision enthält unter anderem Ergänzungen zu folgenden Themen:
- den Grad der Subjektivität bei Risikobewertungen und bei QRM-Ergebnissen,
- die Risiken der Produktverfügbarkeit und das Management von Zulieferungen,
- das richtige Maß an Formalität im Qualitätsrisikomanagement und die Unterstützung von risikobasierten Entscheidungsfindungen.
Die überarbeitete Version von ICH Q9 (R1) ist seit dem 26. Juli 2023 in Kraft. Sie erhalten das Dokument mit einer deutschen Fachübersetzung des Verlags.
Kapitel J ICH-Leitlinien
J.9 ICH Q9(R1): Qualitätsrisikomanagement
Hinweis: Die revidierte „ICH guideline Q9(R1) on quality risk management“ wurde am 18. Januar 2023 als Stufe 4-Dokument verabschiedet. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat die Leitlinie im Februar 2023 in Teil III des EU-GMP-Leitfadens integriert. Die EMA- und die ICH-Leitlinie sind inhaltlich identisch.
Kapitel L WHO-Leitlinien
L.6 WHO guidelines on technology transfer in pharmaceutical manufacturing (Technical Report Series, No. 1044 (2022), Annex 4)
Der Technologietransfer wird als integraler Bestandteil des Produktlebenszyklusmanagements betrachtet und unterliegt behördlichen Anforderungen, u. a. in den Bereichen risikobasierte und wissenschaftlich fundierte Prozess- und Methodengestaltung (z. B. Quality-by-Design-Ansatz), Erreichen eines Kontrollzustands und Datenmanagement. Diese Leitlinien enthalten Leitlinien für den Technologietransfer, einschließlich des Transfers von Forschung und Entwicklung zu Produktionsstätten und zwischen zwei Produktionsstätten. Das Dokument gilt für den Technologietransfer von Herstellungsprozessen und analytischen Verfahren für pharmazeutische Wirkstoffe (APIs), isolierte API-Zwischenprodukte, Bulk-Arzneimittel und pharmazeutische Fertigprodukte.
L.7 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products (Technical Report Series, No. 1044 (2022), Annex 2)
Dieses Dokument ist eine Überarbeitung der WHO-Leitlinie für gute Herstellungspraxis für sterile pharmazeutische Produkte, die zuvor in der WHO Technical Report Series, Nr. 961, 2011, veröffentlicht wurde. Die Leitlinie umfasst die Grundsätze des CCS, der Gestaltung der Räumlichkeiten, der Reinraumklassifizierung, der Qualifizierung, der Validierung, der Überwachung und der Arbeitskleidung des Personals sowie die Grundsätze des QRM. Diese sollten angewandt werden, um sicherzustellen, dass mikrobielle, partikuläre und Endotoxin/Pyrogen-Kontaminationen im Endprodukt vermieden werden.
Die überarbeitete Version wurde in enger Zusammenarbeit mit der EU und der PIC/S analog zum Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens harmonisiert.