GMP-BERATER AL 45

GMP-Praxiswissen (Band 0–6)

Kapitel 6 Qualifizierung

6.C Qualifizierungsdokumentation

Alle Qualifizierungsaktivitäten müssen schriftlich dokumentiert werden, da sie ansonsten nicht nachvollziehbar sind. Die Qualifizierungsdokumentation besteht aus dem Qualifizierungsmasterplan und den Qualifizierungsplänen und -berichten. In diesem Kapitel werden formale und inhaltliche Anforderungen an die Qualifizierungsdokumentation beschrieben. Damit auch bei umfangreichen Projekten der Überblick nicht verloren geht, ist es nicht nur wichtig, jedes einzelne Dokument übersichtlich zu gliedern, sondern es muss auch eine Dokumentenstruktur für die gesamte Qualifizierungsdokumentation festgelegt werden. Dies wird anhand einiger Modelle anschaulich erklärt. (Thomas Peither)

6.H Qualifizierung durch externe Dienstleister

Bei der Planung und Umsetzung der Qualifizierung können interne Ressourcen geschont werden, indem Qualifizierungsaktivitäten an Beratungsunternehmen vergeben werden oder Qualifizierungspakete vom Lieferanten gekauft werden. Dabei sollten die Qualität der Dienstleistung beachtet und der Know-how-Verlust berücksichtigt werden. Auch bei der Vergabe von Qualifizierungsaktivitäten an Dritte bleibt die Verantwortung für die Durchführung der Qualifizierung nach dem Stand von Wissenschaft und Technik beim Auftraggeber, d. h. beim Pharmazeutischen Unternehmer. (Ulrike Reuter)
 

Kapitel 7 Prozessvalidierung

7.A Anforderungen aus Behördensicht

Die Prozessvalidierung ist Bestandteil des Qualitätssicherungssystems und soll belegen, dass die zur Arzneimittelherstellung eingesetzten Verfahren und Prozesse für ihre Zwecke geeignet sind. Verantwortlich für die Prozessvalidierung im Herstellungsbereich ist der Leiter der Herstellung, der die Durchführung, nicht aber die Verantwortung delegieren kann. Grundlage jeder Prozessvalidierung sind vorher festgelegte Akzeptanzkriterien für die kritischen Qualitätsattribute und Prozessparameter, die im Rahmen der Prozessentwicklung und -optimierung ermittelt und festgelegt werden. Prozesse sollten so gestaltet werden, dass sie überwachbar und steuerbar sind. Die Durchführung der traditionellen Prozessvalidierung erfolgt in der Regel prospektiv, für bestehende Prozesse kann unter bestimmten Voraussetzungen eine herstellungsbegleitende Vorgehensweise gewählt werden. Für Prozesse, die nach den Prinzipien des Quality by Design-Ansatzes entwickelt wurden, kann eine kontinuierliche Prozessverifikation durchgeführt werden. (Dr. Michael Hiob)
 

Kapitel 13 Verpackung

13.A.8 Packmittelprüfung

Die Prüfung auf spezifikationskonforme Qualität von Primärpackmitteln stellt aufgrund der Vielzahl spezieller Methoden eine große Herausforderung für den Arzneimittelhersteller dar und wird daher üblicherweise beim Packmittelhersteller durchgeführt. Dies setzt eine entsprechende Lieferantenqualifizierung und Vertragsgestaltung voraus. Beim Arzneimittelhersteller erfolgt dann eine reduzierte Prüfung im Rahmen der Eingangskontrolle. (André Deister, Sabine Mendel)
 

Kapitel 14 Qualitätskontrolle

14.J Freigabe zum Inverkehrbringen

Der revidierte Annex 16 regelt die Freigabe zum Inverkehrbringen insbesondere bzgl. der von der zertifizierenden Sachkundigen Person zu verantwortenden Tätigkeiten deutlich detaillierter als dessen Vorgängerversion. Dabei werden drei Teilschritte eindeutig voneinander abgegrenzt:

• Überprüfung der Zertifizierungsvoraussetzungen,
• Chargenzertifizierung und
• Statusänderung im Sinne einer Freigabe zum Inverkehrbringen.

Auch wird klargestellt, welche Tätigkeiten die zertifizierende Sachkundige Person persönlich zu erfüllen hat und welche delegiert werden dürfen. In diesem Zusammenhang spielen bestimmte Elemente der Qualitätssicherung eine wichtige Rolle und sollten von der Sachkundigen Person mit besonderer Aufmerksamkeit bedacht werden. Die Verlässlichkeit dieser PQS-Elemente ist für die zertifizierende Sachkundige Person unerlässlich. Hinsichtlich der Akzeptanz von Bestätigungen anderer Sachkundiger Personen im Falle der Teilherstellung (Certificate of Conformance, CoC) innerhalb der EU hat sich im Vergleich zur Vorgängerversion keine Änderung ergeben. Die Sachkundige Person kann sich bei der Chargenzertifizierung nach wie vor auf das Certificate of Conformance einer anderen Sachkundigen Person stützen. Bei Importprodukten ist eine solche Bestätigung (CoC) durch wie auch immer qualifizierte Personen aus dem Drittland nicht möglich. Die den Import zertifizierende Sachkundige Person trägt hier die volle Verantwortung für sämtliche im Drittland ausgeführten Herstellungstätigkeiten. Die Pflicht zur EU-Reanalyse von Importprodukten bleibt weiterhin bestehen. Diese wurde jedoch (unter bestimmten Voraussetzungen) um die Möglichkeit der Probenahme im Drittland erweitert. Der globale Produkt- und Prozessfluss stellt die zertifizierende Sachkundige Person vor besondere Herausforderungen. Die vor der Chargenzertifizierung sicherzustellenden Anforderungen (Zertifizierungsvoraussetzungen) tragen der Globalisierung eindeutig Rechnung und sind folglich im revidierten Annex 16 wesentlich detaillierter abgebildet als bisher. Hier spielt nicht nur die GMP-Compliance, sondern auch die GDP-Compliance eine wichtige Rolle, um den durch die Fälschungsrichtlinie implementierten Anforderungen im Sinne einer lückenlosen Supply Chain für Wirkstoffe und Arzneimittel gerecht werden zu können. Deutlich herausgestellt wird jetzt, dass eine Zertifizierung von Arzneimittelchargen mit OOS-Ergebnissen bzgl. der in der Zulassung hinterlegten Spezifikation von Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Fertigprodukt nicht zulässig ist. (Dr. Rainer Gnibl)

GMP Regularien (Band A–H)

Kapitel B Behörden, Organisationen, Verbände

B.8 Nationale und internationale Zusammenarbeit

Dieses Kapitel zur nationalen und internationalen Zusammenarbeit wurde aktualisiert. Es spannt einen Bogen vom nationalen länderübergreifenden Qualitätsmanagementsystem, das durch die ZLG koordiniert wird, bis hin zu derzeitigen Entwicklungen, die für den GMP-Bereich im Zuge von TTIP geplant sind. Im Bereich internationale Zusammenarbeit sehen Sie unter anderem auf einen Blick, welche Abkommen die EU zur gegenseitigen Anerkennung (MRAs) mit Drittländern geschlossen hat und welche Geltungsbereiche dies einschließt.

Kapitel H Gesetze und Richtlinien Europa

H.8.5.1 Import von Wirkstoffen für Humanarzneimittel, Fragen und Antworten, Version 6

Im Fragen-und-Antworten-Dokument zum Wirkstoffimport in die EU wurde Frage 3 aktualisiert. Neu wird die Anwendung der Vorschriften auf Wirkstoffe, die in der Herstellung von zugelassenen Prüfarzneimitteln für Forschungs- und Entwicklungsstudien eingesetzt werden detailliert geklärt.

H.12 Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel

Humanarzneimittel müssen strengen Genehmigungsverfahren genügen, um nachzuweisen, dass sie hohe Qualitäts- und Sicherheitsstandards erfüllen. Verschiedene nationale Vorschriften müssen zudem beseitigt werden, um sicherzustellen, dass diese Arzneimittel in der gesamten Europäischen Union (EU) verfügbar sind. Die Richtlinie 2001/83/EG fasst alle geltenden Bestimmungen über den Verkauf, die Herstellung, Etikettierung, Einstufung, den Vertrieb und die Werbung für Humanarzneimittel in der EU zusammen. Mit dieser Aktualisierung erhalten Sie eine aktuelle konsolidierte Fassung der Richtlinie 2001/83/EG, die die derzeit verfügbaren Änderungen berücksichtigt.

Kapitel I Gestze und Richtlinien der USA

I.1 Code of Federal Regulations (CFR)

Die FDA veröffentlicht jährlich eine aktuelle Version des Code of Federal Regulations. Dies bedeutet jedoch nicht zwingendermaßen, dass in allen Teilen Änderungen vorgenommen wurden. In der Fassung vom 1.4.2016 bedeutet dies für die im GMP-Berater enthaltenen Kapitel:

• I.1.1 21 CFR 210: keine Änderungen
• I.1.2 21 CFR 211: Änderungen in Sec. 211.1 Scope
• I.1.3 21 CFR 11: Änderungen in Sec. 211.1 § 11.1 (i)–(m)
• I.1.4 21 CFR 820: Änderungen in Sec. 820.1 (a)(1)
• I.1.5 21 CFR 4: keine Änderungen

Sie erhalten von uns aktualisierte Versionen des 21 CFR 211, des 21 CFR 11 und des 21 CFR 820 sowie neue Deckblätter für die übrigen Kapitel.

I.18 FDA: Leitlinie für die Industrie: Datenintegrität und cGMP-Compliance – DRAFT

Datenintegrität ist ein Thema, dass immer wieder in der Presse auftaucht, denn in den letzten Jahren wurden zunehmend Verstöße in diesen Bereichen beobachtet. Das ist mehr als beunruhigend, ist die Datenintegrität doch ein wichtiger Teil der Verantwortung, die die Pharmaindustrie trägt, um Sicherheit, Wirksamkeit und die höchst mögliche Qualität von Arzneimitteln zu garantieren. Bereits 2015 haben die britische MHRA und auch die WHO Entwurfsdokumente zu diesem Thema veröffentlicht. Nun zieht die US FDA nach und veröffentlicht eine Entwurfsleitlinie. Zweck dieser Leitlinie ist es einerseits, die Begrifflichkeiten, wie z. B. Datenintegrität, Metadaten, Audit Trail, aus Sicht der FDA zu definieren. Andererseits sollen die Anforderungen an die Datenintegrität aus 21 CFR 210, 211, 211 und Teil 11 genauer beleuchtet werden. Gefragt ist ein risikobasierter Ansatz mit einer sinnvollen und effektiven Strategie zur Erhebung von verlässlichen und genauen Prozessdaten. Diese sollen auf Prozesswissen und Erfahrungswerten aufbauen. Das Dokument ist in 18 Fragen und Antworten gegliedert, die die Erstellung und das Handling von Daten gemäß cGMP erläutern. Aufgrund des richtungsweisenden Charakters dieses Dokuments haben wir uns entschlossen, Ihnen bereits die Entwurfsform mit einer deutschen Übersetzung zur Verfügung zu stellen.